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廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）合併肝轉移高齡患者，經雙藥化療聯合免疫治療，腫瘤病灶獲明顯退縮，療效顯著。
該病例是一位高齡男性患者，因“間斷咳嗽、咳痰2月，右側胸壁脹痛20天”入院檢查。完善檢查診斷為：左肺上葉小細胞肺癌伴肝臟轉移。行雙藥化療聯合度伐利尤單抗治療，治療期間複查CT提示：腫瘤病灶進行性縮小，後繼續以度伐利尤單抗維持治療，腫瘤控制情況良好。
病例回顧
入院情況：
患者男性，75歲，因“間斷咳嗽、咳痰2月，右側胸壁脹痛20天”入院。患者吸菸史60年，10支/天。既往體健，否認基礎疾病及遺傳病史。
診療經過：
患者1月餘前於外院就診，肺部及上腹部CT檢查提示：左上肺佔位性病變，考慮腫瘤性病變。肝內多發佔位性病變，腫瘤轉移灶不排除。
穿刺病理檢查：
2020年9月9日患者於豐寧縣醫院行左上肺及肝臟佔位性病變穿刺病理檢查，提示：（穿刺肺組織）考慮小細胞癌，建議免疫組化進一步明確診斷。（肝穿刺）為惡性腫瘤，考慮為未分化癌，建議免疫組化進一步明確。
2020年9月22日及25日，北京醫院及北京腫瘤醫院病理會診結果均提示：
（穿刺肺組織）小細胞惡性腫瘤伴壞死，符合小細胞癌。免疫組化：CK8（+）、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、P40（-）、LCA（-）、Ki-67（+80%）、P53（弱+）、RB1（-）、P63（-）；
（肝穿刺）小細胞惡性腫瘤伴壞死，符合小細胞肺癌轉移。免疫組化：CK8（+）、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、TTF-1（-），Ki-67（80%+），P53（弱+），RB1（-），P63（-）
入院影像學檢查：
2020年10月22日於我院完善肺部及上腹部CT檢查提示：左肺上葉佔位，考慮腫瘤性病變。縱隔見多發淋巴結影，肺氣腫及肺部感染病灶。肝內多發佔位性病變，考慮腫瘤病灶轉移。
圖1 2020年10月22日肺部及上腹部CT檢查
入院腫瘤標記物檢查：
甲胎蛋白：1。42ng/mL；癌胚抗原：2。53ng/mL；糖類抗原199：44。41U/mL；遊離前列腺抗原：0。13ng/mL；前列腺特異性抗原：0。46ng/mL；鐵蛋白：407。39ng/mL；
診斷結果：
結合病理及影像學檢查，診斷為：左肺上葉小細胞肺癌伴肝臟轉移，腫瘤分期：cT3N2M1b。
藥物治療：
由於患者肺部CT提示明顯肺部感染病灶，先後給予頭孢曲松及哌拉西林鈉他唑巴坦鈉行抗感染治療。
患者於2020年10月26日起行雙藥化療+免疫治療：
依託泊苷100mg ivgtt D1-5+卡鉑400mg ivgtt D1+度伐利尤單抗240mg D6 q21d方案治療。
患者於2020年11月24日，因一期治療後出現IV度骨髓抑制，調整治療方案為：
依託泊苷80mg ivgtt D1-3+洛鉑40mg ivgtt D1+度伐利尤單抗240mg D6 q21d方案治療。
患者完成前兩週期治療後，複查肺部及上腹部CT提示：左上肺及肝臟腫瘤病灶均較前明顯縮小。療效評估：部分緩解（PR）。
圖2 2020年12月28日（2週期治療後）複查肺部及上腹部CT
後患者繼續以依託泊苷100mg ivgtt D1-5+卡鉑400mg ivgtt D1+度伐利尤單抗240mg D6 q21d方案聯合治療3週期。
2021年4月12日完成5週期治療後，患者複查肺部及上腹部CT：較治療前，患者左上肺及肝臟腫瘤病灶均進行性縮小。療效評估：部分緩解（PR）。
圖3 2021年04月12日（5週期治療後）複查肺部及上腹部CT
患者完成5週期聯合治療後，繼續給予度伐利尤單抗240mg/21d維持治療，第6週期免疫維持治療後，複查肺部及上腹部CT提示：患者左上肺及肝臟腫瘤病灶均較前進一步縮小。腫瘤控制情況良好。
圖4 2021年08月09日（6週期治療後）複查肺部及上腹部CT
不良反應管理：
患者於第一週期聯合治療完成後，出現IV度骨髓抑制，給予調整化療方案並藥物治療後，患者白細胞數量逐步回升。後續聯合治療及度伐利尤單抗維持治療期間，未見明顯不良反應發生，無免疫治療相關併發症出現。
病例總結與思考
小細胞肺癌（SCLC）是一種惡性程度極高的肺癌亞型，因其較高的侵襲性和致死率而備受關注。在過去40年中，SCLC的治療主要以手術聯合化療為主。儘管化療藥物及聯合應用方案迭代更新，但僅僅依靠傳統治療策略，肺癌患者的預後及生存質量難獲提升。2018年世界肺癌大會（WCLC）上，IMpower133研究重磅亮相，廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）治療迎來重大突破，開啟了SCLC的免疫治療的新時代。
回顧免疫治療在SCLC治療領域探索的歷程，儘管在早期SCLC免疫治療相關研究中，PD-1單抗取得了一定的療效。但由於在後續相關臨床研究中未取得良好的療效與安全性資料，截止目前國際以及國內SCLC治療相關指南，均沒有PD-1抑制劑的推薦。
而反觀以度伐利尤單抗為代表的PD-L1抑制劑，在聯合化療用於ES-SCLC治療的CASPIAN和IMpower133研究中，取得了令人振奮的研究成果。獲批用於臨床後，良好的療效與安全性又得到了真實世界SCLC患者的反覆驗證。度伐利尤單抗+化療將ES-SCLC患者的中位總生存時間（mOS）提升至前所未有的12。9個月。這也標誌著PD-L1抑制劑打開了免疫治療用於ES-SCLC治療的大門。
CASPIAN研究［1］是一項用以對比度伐利尤單抗+化療和單純化療一線治療ES-SCLC療效與安全性的Ⅲ期臨床研究。在2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）釋出的CASPIAN研究更新資料中，度伐利尤單抗聯合化療組中位總生存時間（mOS）達到12。9個月，較化療組的10。5個月展現出顯著的生存優勢。
在2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，公佈的CASPIAN最新研究資料顯示，度伐利尤單抗聯合化療組2年OS率達到22。9%，這也就意味著近1/4的ES-SCLC患者能夠實現2年以上的生存。而3年OS率也達到17。6%，明顯高於對照化療組的5。8%，提升高達3倍。顯示出免疫治療的“長拖尾效應”，長期OS獲益明顯。
圖5 CASPIAN研究中OS獲益情況
在腫瘤近期療效方面，CASPIAN研究中度伐利尤單抗+化療組的客觀緩解率（ORR）達到67。9%，較依託泊苷+順鉑（EP）方案化療組提高近10%，並實現了更持久的緩解，12個月持續緩解（DoR）率為23。2%，EP組僅為7。3%。
圖6 CASPIAN研究ORR及DoR獲益情況
該病例是一位高齡男性患者，因“間斷咳嗽、咳痰2月，右側胸壁脹痛20天”入院。完善檢查診斷：左肺上葉小細胞肺癌伴肝臟轉移，腫瘤分期：cT3N2M1b。根據《2020 CSCO小細胞肺癌診療指南》［2］及《2020 NCCN小細胞肺癌診療指南》［3］推薦，對於ES-SCLC患者，推薦給予雙藥化療+免疫聯合治療方案。
圖7 ES-SCLC一線治療指南推薦方案
因而，於2021年10月26日起患者開始行依託泊苷100mg ivgtt D1-5+卡鉑40mg ivgtt D1+度伐利尤單抗240mg D6 q21d方案治療。考慮該患者高齡且在首次治療後出現骨髓抑制，給予藥物治療的同時，第二週期治療調整了化療方案。第三週期治療開始繼續沿用首次治療聯合方案，患者未再出現治療相關不良反應。在聯合治療的5個週期及後續維持治療期間，動態複查肺部及上腹部CT，提示左肺及肝臟腫瘤病灶進行性縮小，療效評估達PR，控瘤效果顯著。
良好的療效與安全性資料為臨床適應症獲批奠定了基礎，2021年7月14日，度伐利尤單抗一線治療ES-SCLC的新適應證在國內獲批。免疫聯合化療在SCLC患者治療中表現出的優秀療效與安全性，在上述患者的治療程序中得到了充分的體現。在聯合治療結束後的維持治療階段，度伐利尤單抗治療依然能夠看到明顯的腫瘤退縮。適應症國內獲批，無疑將會為臨床更多ES-SCLC患者帶來生存獲益。
專家簡介
蔣國蓮 教授
豐寧縣中醫院主任醫師，大學本科畢業，學士學位，畢業於河北中醫學院。畢業後一直從事臨床內科工作，先後於北京朝陽醫院呼吸科、北京西苑醫院腫瘤科進修學習，發表學術論文多篇。
參考文獻：
［1］ Jonathan W Goldman ， Mikhail Dvorkin ， Yuanbin Chen。 Durvalumab， with or without tremelimumab， plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer （CASPIAN）： updated results from a randomised， controlled， open-label， phase 3 trial。 Lancet Oncol2021 Jan；22（1）：51-65。
doi： 10。1016/S1470-2045（20）30539-8。Epub 2020 Dec 4。
［2］ 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會《中國臨床腫瘤學會（CSCO）小細胞肺癌診療指南》
［3］ 《NCCN腫瘤學臨床實踐指南：小細胞肺癌》
*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點