晚期胃癌治療手段有限，免疫治療開啟了晚期胃癌的治療新方向。在今年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，國家一類創新PD-1抑制劑信迪利單抗（達伯舒®）聯合化療一線治療晚期胃癌的ORIENT-16研究結果重磅公佈，顯示信迪利單抗聯合方案帶來全方位獲益，為免疫聯合方案一線治療中國晚期胃癌患者打造了堅實證據。【腫瘤資訊】特邀復旦大學附屬中山醫院劉天舒教授進行專訪，就晚期胃癌治療的發展歷程、ORIENT-16等免疫治療研究資料及臨床啟示、免疫治療的未來發展方向等問題做出分享。
劉天舒
主任醫師，教授，博士生導師
復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科主任
腫瘤教研室主任，倫理委員會委員
復旦大學附屬中山醫院腫瘤防治中心秘書長
上海市醫學會臨床流行病學循證醫學專科第七屆主任委員
CSCO抗腫瘤藥物安全管理專家委員會副主任委員
CSCO轉化醫學專委會副主任委員
CSCO臨床研究專委會常務委員
CSCO胃癌專委會常務委員
中國抗癌協會胃癌專業委員會委員
中國抗癌協會腫瘤大資料與真實世界研究專委會常委
上海市臨床研究倫理委員會委員
中國生物醫學工程學會腫瘤靶向治療技術分會常委
中國老年學會腫瘤康復分會常委
繼化療和靶向治療後，免疫治療開啟了胃癌藥物治療的第三次革命
劉天舒教授：胃癌是我國常見惡性腫瘤，發病率和死亡率均位於惡性腫瘤的第三位，疾病負擔重。中國患者初發時，區域性晚期和晚期胃癌的比例達到70%以上。這些患者的5年總生存（OS）率很差，僅為10%~60%，60%通常只是在可手術切除胃癌人群中。
胃癌的藥物治療經歷了三次革命。第一次是化療，化療作為胃癌治療的第一次革命從上世紀40年代開始一直延續到現在，但是一線化療的中位OS難以突破一年。90年代以後，靶向藥物逐漸開始進入臨床，所以靶向治療是胃癌治療的第二次革命。其中HER2是非常重要的胃癌靶點，中國胃癌患者中HER2陽性的比例大概在12%。抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。僅曲妥珠單抗在一線治療中獲得了陽性結果，其他抗HER2藥物沒有取得類似的良好療效，因此還存在未滿足的臨床需求。抗血管生成靶向藥物僅在二線及後線治療人群中顯示出療效。免疫治療開啟了胃癌治療的第三次革命，免疫單藥和免疫聯合方案在後線、前線和圍手術期的探索正在不斷深入。
ORIENT-16研究為免疫聯合化療一線治療中國晚期胃癌患者提供了堅實證據
劉天舒教授：免疫聯合化療在胃癌一線治療的探索捷報頻傳。特別是今年，CheckMate 649和ORIENT-16兩項重磅III期研究夯實了PD-1抑制劑聯合化療在晚期胃癌一線治療中的地位，其中ORIENT-16作為中國研究者發起的研究，為中國晚期胃癌治療提供了非常有力的證據。
CheckMate 649是一項全球性研究，共入組了1581例患者，中國亞組208例。這項全球多中心研究證實了免疫聯合化療一線治療晚期胃癌的療效和安全性，基於此，納武利尤單抗聯合化療一線治療晚期胃癌的適應證已經在國內獲批。但是胃癌的異質性非常高，東方和西方國家的胃癌存在很大差別，而CheckMate 649研究中中國患者僅約佔13。2%，所以免疫聯合化療在中國患者中的療效和安全性還需要有更多針對中國患者的大樣本研究進一步探索。
ORIENT-16是中國首個證實免疫聯合化療一線治療晚期胃癌全人群顯著獲益的隨機雙盲III期研究，研究結果在今年ESMO年會上以口頭報告的形式公佈。研究設計獨特，雙盲研究避免了結果偏移，此外，維持治療階段使用免疫+單藥化療，減輕了毒副反應。所有入組患者都是中國胃癌患者，超過90%的晚期胃癌患者處於轉移疾病狀態，超過70%的患者PS評分是1分，這體現了中國胃癌患者的特色，即普遍體力狀況較差。結果顯示，信迪利單抗聯合化療在全人群中顯示出OS顯著獲益和無進展生存期（PFS）顯著延長。各亞組包括不同CPS表達人群OS均獲益。信迪利單抗聯合化療mOS達15。2個月。近六成患者腫瘤緩解，中位緩解持續時間（DoR）近10個月，且安全可耐受。研究還首次提示中國晚期胃癌患者的基線水平。經過DAKO 22C3檢測，84%的患者PD-L1表達陽性（CPS≥1），均能從信迪利單抗聯合化療中顯著獲益。
KEYNOTE-811是免疫聯合化療+靶向治療用於HER2陽性轉移性胃癌和胃食管結合部癌的隨機III期臨床研究。該研究還在進行中，部分結果已在今年美國腫瘤臨床學會（ASCO）年會上公佈。基於這項研究，FDA已加快批准帕博利珠單抗與曲妥珠單抗和含氟尿嘧啶類/鉑類化療藥物聯用，一線治療HER2陽性區域性晚期不可切除或轉移性胃或胃食管結合部腺癌患者。
探索生物標記物，免疫治療趨於個體化發展
劉天舒教授：目前已進入精準治療時代。所謂的同病異治，就在於我們對於腫瘤生物標記物有了更多探索。由於胃癌的異質性很高，生物標記物的發展或將助推胃癌靶向和免疫治療的個體化發展。既往其實也在關注個體化治療，如根據不同的腫瘤部位和病理分型等區分人群。現在在免疫治療中，我們會關注某些生物標記物指標，包括PD-L1表達、微衛星不穩定（MSI）狀態、腫瘤突變負荷（TMB）、EBV感染狀態以及腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）等，胃癌免疫治療將越來越趨於個體化發展。
總結
綜上，在傳統化療面臨療效瓶頸、靶向治療獲益有限情況下，免疫聯合治療在晚期轉移性胃癌中的探索屢創佳績，打破了傳統治療格局，給更多胃癌患者帶來了新希望，開創了胃癌一線治療的新時代。ORIENT-16研究結果的公佈，使得信迪利單抗聯合化療成為晚期胃癌一線治療的新選擇，打開了胃癌免疫治療的新篇章。