原標題：科學家發現BARD1透過識別H2A第15位賴氨酸泛素化來介導同源重組

近期，來自牛津大學韋瑟爾分子醫學研究所的研究人員揭示了乳腺癌1號基因（BRCA1）被招募到DNA雙鏈斷裂（DSB）位點的具體分子機制，發現BRCA1相關環指蛋白（BARD1）透過識別H2A第15位賴氨酸泛素化來直接進行同源重組，破解了一個長期懸而未決的難題。該論文發表在《Nature》上，題為：BARD1 reads H2A lysine 15 ubiquitination to direct homologous recombination。

泛素連線酶環指蛋白168（RNF168）透過招募BRCA1和P53結合蛋白1（53BP1）到DNA雙鏈斷裂處使蛋白質泛素化。BRCA1和53BP1分別介導了同源末端重組和非同源末端重組DSB修復途徑。53BP1直接與第15位賴氨酸泛素化的組蛋白H2A（H2AK15ub）結合進行非同源末端連線。泛素化該過程需要RNF168進行修飾，而RNF168如何促進BRCA1的招募並行使功能仍不清楚。研究人員在BARD1中發現了一個串聯的BRCT結構域相關的泛素依賴性招募保守序列（BUDR），透過與H2AK15ub結合，將BRCA1招募到DSB。破壞BARD1的BUDR會損害同源重組，使細胞對PARP抑制劑和順鉑的敏感性降低。進一步的研究表明，BARD1透過多價相互作用結合核小體：相鄰的BUDR和連線蛋白重複結構域分別與H2AK15ub和組蛋白H4未甲基化的第20位賴氨酸結合，為複製的染色質中DNA損傷提供高親和力識別，促進BRCA1-BARD1複合物的同源重組活動。刪除RNF168或53BP1後，BARD1染色質結合的活性可以完全緩解。

總之，這些結果表明，透過感知DNA損傷依賴性和複製後組蛋白翻譯後修飾狀態，BRCA1-BARD1複合物促進同源重組，協調抑制了53BP1介導的非同源末端重組，為DSB修復通路的選擇建立了簡單的調控模式。

論文連結：

https：//www。nature。com/articles/s41586-021-03776-w

注：此研究成果摘自《Nature》雜誌，文章內容不代表本網站觀點和立場，僅供參考。