阿爾茨海默病

（

Alzheimer’s disease，AD

） 是在老年人群中痴呆的最主要形式，其發病率高，致病機制複雜，常導致進行性認知功能障礙和記憶力減退。隨著該類疾病研究的深入，研究人員發現一些天然產物對AD有很好的預防和治療潛力，它們透過多種機制來改善AD的病理程序，包括減少澱粉樣蛋白 （Aβ） 沉積，減

Tau過度磷酸化，調節膽鹼能系統，減少氧化應激，抑制細胞凋亡和改善炎症等。

基於此，來自中山大學中山大學公共衛生學院的朱慧蓮課題組在

《Crit Rev Food Sci Nutr》

雜誌上釋出了重要綜述，全面總結了天然產物對AD的影響及潛在的分子機制。

1. 天然產物對AD的影響

天然產物

包括：果蔬、中草藥、海鮮、茶、大型真菌等，它們透過多種機制來影響和改善AD。如中草藥，果蔬和海鮮透過減輕細胞凋亡、氧化應激和神經炎症、調節膽鹼能系統和腸道微生物群代謝，改善認知功能障礙。茶可以透過抑制Aβ聚集，增加突觸蛋白的表達，改善情緒和認知表現。而

可食用的大型真菌，可以透過調節線粒體狀態等方式來改善學習和記憶能力。

目前，中藥越來越受到人們的重視，被用於治療多種疾病，如某些癌症、冠狀病毒病等。有研究發現五味子、紅景天、益母草、肉蓯蓉和蘆筍可以改善認知功能障礙、氧化應激和神經炎症，

調節膽鹼能系統和腸道微生物群代謝，抑制關鍵酶的活性

等等。

圖1：天然產物抗AD的主要機制

2. 天然產物對影響AD涉及的機制

（1）抑制Aβ沉積：

Aβ是一種跨膜蛋白，由澱粉樣前體蛋白（

APP

）被β-分泌酶和γ-分泌酶等蛋白酶切割產生。Aβ在腦中沉積會改變神經遞質傳遞，引發氧化應激、神經炎症和突觸功能障礙，是AD的主要致病原因之一。

有研究發現淫羊藿苷、山茶油、厚朴酚、異連翹酯苷等中草藥，透過抑制小鼠海馬和皮層中Aβ聚集和降低Aβ毒性來治療AD，其機制涉及上調PPARγ功能，增加RTN3表達，下調APP和BACE1表達，以抑制Aβ斑塊的沉積。

（2）減少Tau過度磷酸化

Tau蛋白過度磷酸化導致神經纖維結纏並聚集，影響DNA完整性、破壞微管網路和軸突運輸或細胞訊號傳導，與神經功能障礙密切相關。體內研究發現

天然黃酮類化合物、辣椒素、紅景天、根皮苷等可以減少腦中不同位點中Tau蛋白的磷酸化水平，有效提高學習和記憶能力。

此外，木槿提取物治療可以直接抑制小鼠Tau蛋白的表達。

（3）調節膽鹼能系統

乙醯膽鹼（

Ach

）是重要的神經遞質，膽鹼能神經元損傷與AD中的認知障礙相關。乙醯膽鹼酯酶（

AchE

）

和丁醯膽鹼酯酶 （

BuchE

）負責水解Ach，而膽鹼乙醯轉移酶（

ChAT

）是合成Ach的關鍵酶。天然產物提取物如山茱萸提取物、當歸多糖、亞麻油酸、茶多酚等治療可以有效降低大鼠的AchE和BuchE活性，提高Ach和ChAT的水平，改善AD大鼠的學習和記憶障礙。

（4）減輕突觸功能障礙

AD的認知功能下降與突觸的損傷和丟失密切相關。紅景天苷，海參腦苷脂和綠茶提取物等可以透過增加突觸數量，密度挽救突觸功能並激活腦源性神經營養因子（

BDNF

）改善AD大鼠和小鼠的認知功能。此外，一些天然提取物還透過增加突觸比例，降低突觸間隙和增加完整錐體細胞的數量等方式顯著改善AD大鼠的突觸可塑性。

（5）緩解線粒體功能障礙

線粒體功能障礙與氧化應激，突觸功能障礙及細胞凋亡有關。有研究指出，異連翹苷可以透過PI3K/Akt訊號通路緩解線粒體腫脹和破裂，而紅參提取物治療可以恢復Aβ處理細胞的耗氧和呼吸能力。此外，用枸杞水或樺褐孔菌多糖處理可改善細胞內Ca2+超載，

降低線粒體膜電位(MMP)解離。

（6）改善氧化應激

氧化應激與Aβ沉積、Tau過度磷酸化以及突觸和神經元的喪失有關。旋花提取物透過抑制

ROS和LPO

生成，增強抗氧化酶活性來改善氧化應激。此外，在體內體外試驗中，吳茱萸鹼，貫葉連翹和五味子提取物等透過抑制ROS和MDA水平，

增加SOD和GSH-Px水平逆轉過度的氧化應激。

（7）抗神經炎症

AD患者小膠質細胞和星形膠質細胞的穩態喪失，誘導神經炎症發生。根皮苷、山茱萸及五味子提取物治療透過降低炎性因子TNF-α、IL-6和IL-Iβ 的表達水平，改善Aβ誘導的炎症，減輕大鼠的神經膠質細胞啟用，

潛在機制可能是減少NF-κB的核轉位，涉及抑制p38 MAPK、ERK和JNK訊號通路。

（8）緩解細胞凋亡

細胞凋亡涉及DNA斷裂，各種刺激因子擾動及促凋亡酶啟用等，與AD進展密切相關。

而鵝膏菌、皂苷、異落新婦苷等透過抑制凋亡誘導因子，提高抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表達，降低Bax及Cleaved Caspase-3等促凋亡蛋白表達，減少凋亡神經元數量。

（9）其他機制

除上述機制外，天然產物對AD的保護作用也涉及其他機制，如

增加自噬、緩解內質網應激、調節微生物-腸-腦軸及下丘腦-垂體-腎上腺軸、降低皮質酮和促腎上腺皮質激素濃度等機制。

綜上，既往研究報道了天然產物對AD預防和治療的效果，

未來應評估更多天然產物對AD的保護作用，分離和表徵相關生物活性成分，探索潛在機制。

此外，研究多種天然產物對AD的協同作用或天然產物與合成藥物的相互作用也很重要，同時輔以臨床試驗補充現有的科學證據，進一步驗證天然產物對AD的功效。最後，可以考慮

開發出功能性食品或藥物，用於預防和治療AD。

參考文獻

Yang Z， Zhou DD， Huang SY， Fang AP， Li HB， Zhu HL。 Effects and mechanisms of natural products on Alzheimer‘s disease。 Crit Rev Food Sci Nutr。 2021 Oct 6：1-21。 doi： 10。1080/10408398。2021。1985428。 PMID： 34613845。

編譯作者： 悟空 （Brainnews創作團隊）

校審： 胖兔子可可 （Brainnews編輯部）