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本份指南為韓國肝臟病研究學會（KASL）今年6月釋出了新版NAFLD管理指南，對2013年版指南進行了更新，主要涉及NAFLD的診斷和治療，包括對兒童和青少年的建議，為臨床工作者提供了相關指導。本指南採用了GRADE分級，將證據質量分級為A（高）、B（中）、C（低）和D（極低）；推薦強度分為“強推薦1”或“弱推薦2”。
上篇文章我們講到非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的診斷（脂肪肝越來越多，我們能做什麼？全網最新NAFLD指南解讀），本篇文章將講述NAFLD的治療，以及對兒童和青少年的建議。
NAFLD的治療
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哪些人群應接受治療？治療的目的是什麼？
KASL指南推薦：
1、NAFLD患者需要改變生活方式，並治療合併症。（證據等級：A1）
2、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或肝纖維化患者需要管理及治療以得到組織學改善。（證據等級：A1）
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解析：
NAFLD患者需要管理及治療，旨在降低心血管疾病和肝臟相關併發症的發病率和死亡率，主要包括改善肝內炎症和纖維化以及治療並存代謝性疾病。
生活方式的改變包括減肥、飲食控制、鍛鍊和治療糖尿病、肥胖症、高血壓和血脂異常等並存疾病，是治療NAFLD的基石，適用於所有NAFLD患者。
肝纖維化或脂肪性肝炎患者可以接受藥物治療以改善其長期預後。
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調整生活方式包括哪些措施？
KASL指南推薦：
1、超重或肥胖的NAFLD患者，體重下降超過5%-7%可使肝內脂肪含量下降，需要體重下降超過7%-10%才能改善肝臟的炎症和纖維化。（證據等級：A1）
2、為減少肝內脂肪含量，需每日減少500千卡以上總能量攝入。（證據等級：A1）
3、為減少肝內脂肪含量，需進行至少中等強度運動，＞30分鐘，每週3次以上。（證據等級：B1）
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解析：
1、減肥
減肥可顯著降低超重/肥胖NAFLD患者肝臟脂肪含量。有研究顯示逐步減重（最大1kg/周）可改善NASH和NAFLD活動性評分，但快速減重（超過1。6kg/周）會加劇一些病態肥胖患者的門脈炎症和纖維化，比如透過減重手術快速減重可能導致急性肝功能衰竭。
2、飲食療法
總能量攝入的減少將會導致體重減輕、肝內脂肪含量降低、肝酶降低和胰島素抵抗減少。但是飲食改變應根據年齡、性別、體重和體力活動進行個體化調整。
3、鍛鍊
長時間靜坐和體力活動減少與NAFLD的患病率呈正相關。有氧運動推薦中高等強度（大於最大心率的50%-70%），時間為30-60min，每週3次以上（至少6周）。抗阻運動推薦最大強度的50%-70%，時間為30-60min，每週3次以上。
表3中高強度運動舉例
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治療NAFLD的藥物有哪些型別、適應證、療效和副作用如何？
KASL指南推薦：
1、無論是否合併糖尿病，吡格列酮均能改善經肝活檢證實的NASH，但應考慮長期治療的安全性問題。（證據等級：B1）
2、二甲雙胍可作為糖尿病合併NAFLD患者的一線治療藥物。（證據等級：B1）
3、大劑量維生素E（800IU/d）可改善經肝活檢證實的非糖尿病患者的NASH，但長期服用應考慮安全性。（證據等級：B1）
4、NAFLD患者的心血管疾病（CVD）發病率和死亡率較高，因此有必要積極控制CVD的危險因素。（證據等級：A1）
5、對於NAFLD患者的血脂異常，可使用他汀類藥物預防CVD。（證據等級：B1）
6、不推薦Omega-3脂肪酸治療NASH，但可用於治療伴NAFLD的高甘油三酯血癥患者。（證據等級：B1）
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解析：
1、吡格列酮
吡格列酮可以降低肝臟、肌肉和脂肪組織中的胰島素抵抗，還可以透過減輕肝臟線粒體氧化功能障礙來減少肝臟中的脂肪含量和肝細胞損傷。在四項RCT研究中，與安慰劑相比，30或45 mg/d吡格列酮治療患者脂肪性肝炎得到組織學改善，但肝纖維化並未得到改善。
吡格列酮的常見副作用是體重增加。其他潛在副作用包括下肢水腫、肌肉痙攣，以及增加骨折、膀胱癌和充血性心力衰竭的風險。
2、二甲雙胍
二甲雙胍可減少肝臟和肌肉中的胰島素抵抗，抑制肝臟脂肪堆積和葡萄糖分泌，減少TNF-α的表達，但對肝臟組織學影響很小。由於二甲雙胍有減重作用，聯用吡格列酮可減少體重增加。其對於肝臟組織學改善及預後的效果有待更多研究驗證。
3、GLP-1激動劑
利拉魯肽是一種合成的長效GLP-1受體激動劑，一項小型二期臨床試驗表明，皮下注射利拉魯肽（1。8mg/d，48w）的患者比接受安慰劑的患者減重和NASH好轉更明顯。但易有腹瀉、便秘和食慾不振等胃腸道反應。
4、維生素E
維生素E可降低氧化應激，改善肝臟炎症。在PIVENS研究中，與安慰劑相比，服用96周大劑量維生素E（800 IU/天）可顯著改善肝臟組織學（43%vs。19%，P=0。001），但並未改善肝纖維化。因此，在無糖尿病的患者中，維生素E可用於治療活檢證實的NASH。有報道稱長期服用維生素E可能增加前列腺癌或出血性卒中的風險。
5、降脂藥物
心血管疾病是NAFLD患者最常見的死亡原因，因此需防治血脂異常。他汀類藥物可用於治療NAFLD患者的血脂異常。韓國的一項研究表明，他汀類藥物治療不僅降低了NAFLD發生風險，還延緩了由NALFD引起的纖維化。
常見不良反應是無症狀性轉氨酶升高，通常在服藥1年內出現，多可自行恢復，與藥物劑量相關。相關研究顯示他汀類藥物使用者和對照組的肝酶水平未見持續顯著的升高差異，肝膽疾病發病率也未見顯著差異，故他汀類藥物可以用於慢性肝病，包括NAFLD和NASH，但失代償性肝硬化或急性肝功能衰竭患者應避免使用。若效果不佳，可加用依折麥布。鑑於資料有限，不推薦Omega-3脂肪酸治療NASH，但可考慮用於治療伴NAFLD的高甘油三酯血癥患者。
目前尚無公認的保肝藥物可推薦用於NASH的常規治療。
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減肥手術的適應證和術後管理？
KASL指南推薦：
1、對藥物治療和生活方式調整無效的肥胖NASH患者，可以考慮進行減肥手術。（證據等級：B1）
2、肝硬化患者減肥手術的有效性和安全性尚未確定。（證據等級：B1）
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解析：
國際糖尿病聯盟建議，重度肥胖（BMI≥40 kg/m2）的T2DM患者，以及中度肥胖（35 kg/m2≤BMI≤39。9 kg/m2）但保守治療不能有效控制血糖的T2DM患者都應考慮減肥手術。輕度肥胖（BMI 30。0~34。9 kg/m2）患者如果保守治療不能有效控制代謝和心血管危險因素也可以考慮減肥手術。亞裔群體的BMI閾值應下調2。5 kg/m2。
薈萃分析證實，減肥手術有效地減少了NASH患者肝臟中的脂肪量、炎症和纖維化。但快速減肥有導致肝功能衰竭的風險。此外，肝硬化患者減肥手術的安全性仍有爭議。
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肝移植的適應證和術後管理？
KASL指南推薦：
1、根據肝移植臨床實踐指南，NASH出現終末期肝病或肝癌的患者可考慮肝移植。（證據等級：A1）
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解析：
注意心血管風險評估，NAFLD患者的移植後預後（包括3年和5年存活率）與非NAFLD患者相當。總體存活率與BMI和是否合併糖尿病相關。
移植後管理與其他NASH患者相似，肝脂肪變性或代謝綜合徵在肝移植後常見，保持健康的體重和飲食很重要。
兒童和青少年中的NAFLD
兒童和青少年NAFLD患病率也在逐年增加，肥胖及超重兒童中患病率為50%～80%。兒童和青少年NASH可進展為終末期肝病，在青壯年出現肝硬化。肥胖、青春期和男性是其危險因素。如有家族史，兒童和青少年患NAFLD的風險更高。
在兒童和青少年中，脂肪變性有時是遺傳性疾病的一種表型。應注意鑑別肝豆狀核變性、Bardet-Biedl綜合徵、多囊卵巢綜合徵、PraderWilli綜合徵、Turner綜合徵、Cohen綜合徵、α1抗胰蛋白酶缺乏症、糖原貯積病、遺傳性酪氨酸血癥1型、同型胱氨酸尿症、Refsum病、瓜氨酸血癥和溶酶體酸性脂肪酶缺乏症。
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哪些兒童和青少年應進行篩查？如何篩查？
KASL指南推薦：
可在超重和肥胖的兒童和青少年中進行NAFLD篩查。（證據等級：B1）
兒童和青少年NAFLD首選篩查試驗是丙氨酸氨基轉移酶（ALT），也可以進行腹部超聲檢查。（證據等級：B1）
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解析：
我國兒童NAFLD診斷與治療專家共識推薦的篩查人群為：
①10歲及以上所有肥胖兒童（BMI≥第95百分位），超重兒童（第85百分位≤BMI＜第95百分位）伴其他危險因素者（向心性肥胖、胰島素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代謝紊亂、阻塞性睡眠呼吸暫停、多囊卵巢綜合徵、垂體功能低下、甲狀腺功能減低、有NAFLD或NASH家族史）需常規篩查NAFLD。
②＜10歲伴中重度肥胖、有NAFLD或NASH家族史或垂體功能低下者推薦篩查NAFLD。
③NAFLD患者的一級親屬伴肥胖、胰島素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代謝障礙等推薦篩查NAFLD。
美國肝病學會2017年指南基於成本效益的有限研究資料，不推薦在肥胖或超重兒童及青少年中使用ALT篩查NAFLD。但2019年兒童和青少年肥胖指南建議在超重和肥胖兒童及青少年中篩查NAFLD和其他伴隨疾病。
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如何診斷？
KASL指南推薦：
1、除了肝臟活檢，可行腹部超聲、肝纖維化掃描和MRI-PDFF等非侵入性檢查。（證據等級：B1）
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解析：
診斷NAFLD的金標準是肝活檢，因有創而少用，各類無創性方法有待驗證。兒童和青少年NAFLD的病理結果可能與成人不同。脂肪變性更廣泛，肝細胞氣球樣變和肝小葉炎症較輕，常出現匯管區炎症和纖維化。
我國推薦肝活檢的指徵參照歐洲兒科胃腸病、肝病和營養學協會（ESPGHAN）推薦標準：①經常規檢查和診斷性治療仍未明確診斷者；②年齡在10週歲以上，ALT升高或B超證實脂肪肝經3～6個月減肥及生活方式干預後仍無明顯改善者；③對於有NASH家族史、肝脾腫大、酶學及血清纖維化指標顯著升高或有合併症患者可將年齡標準放寬。
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如何治療？
KASL指南推薦：
1、在超重或肥胖的兒童和青少年NAFLD中，首先需要改善飲食習慣、增加體力活動和限制電子裝置螢幕暴露時間。（證據等級：A1）
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解析：
建議超重或肥胖兒童和青少年NAFLD首先糾正生活習慣。目前不推薦對兒童和青少年NAFLD進行藥物治療。手術治療研究有限，一般只有在骨骼發育接近完成時（女孩13-14歲，男孩15-16歲）才考慮手術，Tanner分期≥4期。
我國專家共識認為對重度肥胖（BMI≥35 kg/m2）的NAFLD且合併T2DM、嚴重睡眠呼吸暫停及高血壓等患兒可考慮減肥手術治療。
參考文獻：
［1］Kang S H，Lee H W，Yoo J J，et al。KASL clinical practice guidelines：Management of nonalcoholic fatty liver disease［J］。Clin Mol Hepatol，2021，27（3）：363-401。
［2］非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）［J］。中華肝臟病雜誌，2018，26（03）：195-203。
［3］Chalasani N，Younossi Z，Lavine J E，et al。The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease：Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases［J］。Hepatology，2018，67（1）：328-357。
［4］周雪蓮，傅君芬。兒童非酒精性脂肪肝病診斷與治療專家共識［J］。中國實用兒科雜誌，2018，33（07）：487-492。
本文首發：醫學界消化肝病頻道
本文作者：陳晨
本文稽核：楊衛生 景德鎮市第二人民醫院副主任醫師
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