近日，吳一龍教授團隊在JCO雜誌發表一篇社論《What We Have Learned From Adjuvant Therapy for Resected EGFR-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer》，對EGFR突變NSCLC術後輔助治療的進展進行了評述。
2017年，由廣東省人民醫院吳一龍教授牽頭、全國27家研究中心聯合開展的ADJUVANT/CTONG1104研究首次報告了在完全切除的II–IIIA（N1–N2）期EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，對比化療，吉非替尼輔助治療可以顯著改善無病生存期（DFS）。EVAN、EVIDENCE、SELECT等研究也呈現了相似的DFS結果，證實了第一代EGFR-TKI輔助靶向治療優於化療。
但是另一項與ADJUVANT研究模式類似且幾乎同期開展的IMPACT研究確在輔助靶向領域折戟沉沙，以失敗而告終，而其失敗的原因仍然需要探索，幾乎同質化的研究為何會取得如此不同的結果是值得思考的。
縱觀IMPACT、CTONG1104 和 EVIDENCE 這三項試驗，均設計為EGFR-TKI和雙藥化療之間頭對頭的比較，這與 ADAURA和 ALCHEMIST研究有所不同。這使得如果兩組觀察到相似的DFS和總生存期（OS），那麼EGFR-TKI輔助治療可能是選定患者的替代方案，儘管為非劣效性設計。其次，第一代 EGFR-TKI輔助治療DFS 在Kaplan-Meier （KM） 曲線上具有相似的趨勢。輔助靶向治療的優勢在用藥期間持續存在，在停止治療後生存獲益持續近2年。隨後，KM 曲線開始收斂，表明第一代EGFR-TKI輔助治療在藥物暴露期間延遲了疾病復發，並且用藥時間可能與療效相關。此外，腦轉移是治療失敗的主要原因，仍然是第一代EGFR-TKI輔助治療面臨的一大障礙。
另一個重要問題是輔助化療在精準醫療時代已切除EGFR突變NSCLC中的作用。ADAURA 研究是首個評估第三代EGFR-TKI奧希替尼作為輔助療法治療可切除的EGFR突變IB-IIIA期NSCLC的療效和安全性的臨床研究。共納入682例患者，術後根據研究者評估以及患者的意願可使用或不使用輔助化療，之後再隨機分為奧希替尼組（80mg/天，339例）與安慰劑組（343例），持續治療直到疾病復發、停藥或治療滿3年。
在主要療效人群（II-IIIA 期 NSCLC）中，奧希替尼的中位 DFS 尚未達到，而安慰劑組為 19。6 個月，HR值為 0。17（95% CI，0。12-0。23；P < 。0001）。在探索性分析中，接受和不接受輔助化療的患者均觀察到奧希替尼輔助治療的 DFS 獲益具有臨床意義（HR分別為 0。16 和 0。23）。美國食品藥物管理局 （FDA） 認為，接受輔助化療的患者在療效或安全性結果上沒有顯著差異。基於這些資料，FDA於 2020 年 12 月 18 日批准奧希替尼作為EGFR突變 NSCLC 的輔助靶向治療，而無需考慮輔助化療。綜合來看，EGFR突變患者輔助治療中可能不需要輔助化療。
IMPACT 和 CTONG1104 試驗是兩項具有代表性的 III 期試驗，均報告了超過5年隨訪的OS結果。雖然並未取得OS獲益，但CTONG1104 研究中吉非替尼取得了53。2%的5年OS率，IMPACT研究中吉非替尼取得了78。0%的5年OS率，仍然具有重要價值。此外，OS獲益可能受到後期抗腫瘤治療的顯著影響。疾病復發後輔助化療組中83%的患者轉用TKI治療影響了最終的OS結果。從CTONG1104試驗的事後分析來看，吉非替尼組接受後續EGFR-TKI治療的患者中位OS尚未到達，表明吉非替尼輔助治療序貫靶向治療OS可能延長。
那麼，奧希替尼輔助治療適應證正式獲批後，第一代EGFR-TKIs在輔助治療中扮演怎樣的角色？（圖1）以下幾個問題需要回答：首先，延長第一代EGFR-TKIs輔助治療的時間是否會帶來顯著的生存獲益，這一問題尚需進一步研究。CTONG1104、EVIDENCE 和 IMPACT研究相似，KM 曲線呈現為紡錘形。停藥後曲線逐漸接近，表明延長藥物暴露時間可能會延遲復發時間甚至延長OS。其次，在疾病復發後的後續治療分析中，再次接受TKI治療的復發患者OS獲得了改善。因此，闡明輔助 TKI 給藥後的耐藥機制對於精確選擇後續治療至關重要。復發後輔助第一代TKI繼以奧希替尼的序貫治療模式是否是更好的治療策略值得進一步探索。此外，當某些地區奧希替尼不可及時，第一代 EGFR-TKI 也是一個不錯的選擇。
第一代 EGFR-TKI 的作用
輔助治療策略的探索應務實。我們要認真考慮如何精準選擇獲益的人群以及如何設定治療時長，以提高可切除NSCLC的治癒率。
單純的EGFR 突變瘤內基因異質性可能不足以確定優勢人群。從基線樣本和癌症演變過程中確定克隆可靶向突變可能有助於臨床醫生選擇可能受益於化療的人群。例如，CTONG1104試驗的綜合基因組分析結果顯示，具有 RB1基因突變的患者可能受益於輔助化療而非EGFR-TKI。
此外，針對可手術的EGFR 突變NSCLC，現有共識是EGFR-TKIs輔助治療主要抑制腫瘤生長，而不是完全消除微觀疾病。因此，透過迴圈腫瘤 DNA 捕獲進行動態微小殘留病灶（MRD）檢測可能是定義獲益人群、確定啟動輔助TKI的最佳實踐以及最佳持續治療時間的一種有前景的方法，連續術後 MRD 陽性可能預測DFS不佳。將 MRD 檢測納入前瞻性研究設計中可以提高其進入臨床實踐的程序，目前正在開展的全球性前瞻性臨床研究MERMAID 試驗將幫助我們回答ctDNA-MRD是否可以指導圍術期輔助治療的問題。
IMPACT試驗目前可能無法影響 EGFR 突變 NSCLC 輔助治療的臨床實踐。這一陰性結果提醒我們需要認真考慮第一代EGFR-TKI在輔助治療中的作用，例如第一代和第三代 EGFR-TKI 的最佳序貫治療策略、病程、耐藥機制以及疾病復發後的治療。而分子亞型和MRD檢測可能是突破當前困境和獲得最大生存獲益的潛在途徑。
參考文獻：Si-Yang Liu ， Jia-Tao Zhang ， Yi-Long Wu ，What We Have Learned From Adjuvant Therapy for Resected EGFR-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer。J Clin Oncol。 2021 Nov 18；JCO2102443。 doi： 10。1200/JCO。21。02443。