前言 /
睡眠對於人的重要性不言而喻，人的一生要花三分之一的時間用在睡覺上。有趣的是，很多動物面對捕食者持續威脅的情況下也要睡覺。睡眠如何有益於大腦和單個細胞這個問題仍然是個謎，但巴伊蘭大學的研究人員對斑馬魚和小鼠的研究，為解釋睡眠以及睡眠過程中發生了什麼提供了詳細描述。
巴伊蘭大學研究結果表明，清醒期間神經元中DNA損傷的積聚會增加睡眠壓力。一種叫做Parp1的蛋白質感知到這種不斷增加的DNA 損傷，並在該睡覺的時候發出訊號。
在睡眠期間細胞內部發生有效的DNA修復，這降低了驅動睡眠需求的細胞穩態壓力。
該團隊由Bar-Ilan的Goodman生命科學學院和Gonda （Goldschmied） 多學科腦研究中心的教授 Lior Appelbaum 博士領導，他們認為以目前所發現的機制，有可能更好的解釋睡眠障礙、衰老和神經退行性疾病（例如帕金森病和阿爾茨海默病）之間的關係。Appelbaum 認為，未來的這類研究將從低等無脊椎動物開展到人類，並有助於解釋睡眠的功能。
作者2021年11月18日在Molecular Cell上發表了一篇題為“Parp1 promotes sleep， which enhances DNA repair in neurons”（
Parp1促進睡眠，從而增強神經元DNA修復
）的論文中，報告了得出的結論“DNA受損是睡眠的穩態驅動因素，以及
Parp1通路感受這種細胞壓力，促進睡眠和修復活動。
在醒著的時候，神經元中 DNA 損傷的累積會增加疲勞感。作為“訊號接受天線”，PARP1 蛋白（黃色頭盔狀，圖中上方）感知並標記細胞中的 DNA 斷裂，驅動睡眠，並招募修復系統（綠色和藍色頭盔狀，圖中下方）。在睡眠期間，DNA 修復系統會修復斷裂，讓新的一天重新開始。紅色是胞體（細胞體），藍色是核仁，綠色（DNA 損傷位點）。
——
睡眠伴隨著對外部刺激的反應減弱，是一種“脆弱的行為狀態”。然而，
在物種進化過程中，睡眠對於所有具有神經系統的生物來說仍然是普遍和必不可少的
，包括蒼蠅、蠕蟲甚至水母等無脊椎動物。
物種之間的不同之處在於所需的睡眠量
，成年人每天大約睡7-8個小時，而貓頭鷹猴睡17個小時，自由漫步在草原上的野生大象可能只睡2個小時。“這些多樣化的睡眠需求提出了基本問題——是什麼決定了特定物種的充足睡眠，以及神經元修復的過程。
當我們清醒時，體內平衡的睡眠壓力（疲倦）會積聚。我們保持清醒的時間越長，這種壓力就會增加，而在經歷一夜好眠後壓力則會降低。但是什麼導致體內平衡壓力增加到我們覺得我們必須睡覺的程度，以及晚上會發生什麼將這種壓力降低到我們準備開始新的一天的程度，尚不清楚。“……驅動睡眠需求的細胞穩態機制以及穩態因素的特性尚不清楚，”研究人員評論道。
研究小組發現，在醒著的時候，在神經元中的DNA損傷會積累。“
豐富的覺醒和神經元活動誘導小鼠和果蠅的DNA 雙鏈斷裂（
DSB
）
，”。這種損害可能由多種因素引起，包括紫外線、神經元活動、輻射、氧化應激和酶促錯誤。在睡眠和清醒時間，每個細胞的內在修復系統會糾正這些DNA 斷裂。然而，
神經元中的 DNA 損傷在清醒期間繼續累積，大腦中過度的 DNA 損傷會達到必須降低的危險水平
。
Appelbaum 與博士後研究員 David Zada 博士及其同事進行的一系列實驗試圖確定 DNA 損傷的累積是否可能是體內平衡壓力和隨後的睡眠狀態的驅動因素。科學家們首先將斑馬魚作為一種活的脊椎動物模型，他們可以用它來嘗試識別細胞睡眠驅動因素，並在單個神經元水平上了解睡眠在恢復核穩態中的作用。
之所以選擇斑馬魚作為研究模型，是因為其具有絕對的透明度的身體、夜間睡眠和與人類相似的簡單大腦，是研究這種現象的完美有機體。斑馬魚是一種成熟的睡眠模型，其大腦的結構和功能，以及DNA損傷和修復系統，在哺乳動物中都很相似。
利用紫外線輻射、藥物干預和光遺傳學，研究人員在斑馬魚中誘導 DNA 損傷，以研究它如何影響它們的睡眠。他們的結果表明，
隨著 DNA 損傷的增加，對睡眠的需求也增加了
。實驗表明，在某個時刻，DNA 損傷的積累達到了最大閾值，並且睡眠（穩態）壓力增加到一定程度，以至於觸發了睡眠的衝動，魚進入了睡眠狀態。
隨後的睡眠促進了 DNA 修復，從而減少了 DNA 損傷。
研究人員表示：“我們的實驗表明，睡眠會增加神經元中 Rad52 和 Ku80 修復蛋白的聚集，從而使 DNA 損傷水平正常化。”
在確定累積的 DNA 損傷是驅動睡眠過程的因素後，研究人員想看看他們是否可以確定斑馬魚需要睡眠的最短時間，以減少睡眠壓力和 DNA 損傷。
與人類相似，斑馬魚對光線干擾很敏感，因此也導致它們夜間的睡眠逐漸減少
。
這些結果表明，每晚六小時的睡眠足以減少斑馬魚的 DNA 損傷。而且，令人震驚的是，在
睡不夠
六個小時，
甚至是白天補一覺也無濟於事，DNA 損傷並沒有得到充分的減少。
這進一步表明神經元 DNA 損傷水平與總睡眠時間之間存在很強的正相關（R = 0。76），
這表明 DNA 損傷的數量可以預測修復所需的總睡眠時間
。
小小的斑馬魚需要睡夠6小時才能修復DNA 損傷
——
另一個懸而未解之謎是，大腦中告訴我們需要睡眠以促進有效 DNA 修復的機制是什麼？研究小組指出，
睡眠促進了 DNA 損傷修復
（DDR）
訊號通路的活動，其中包括 DNA 損傷感測器、訊號感測器和修復所需的效應蛋白
。並以此推斷DDR蛋白的啟用可能會向生物體發出睡眠訊號，以增加染色體動態並實現修復蛋白的有效合成。”
研究人員一直盯著一種叫做 PARP1 的蛋白質，它是DNA 損傷修復系統的一部分，對單鏈和雙鏈 DNA 斷裂有反應。PARP1負責標記細胞中的 DNA 損傷位點，並向所有相關係統發出清除 DNA 損傷的指示。
PARP-1 是一種 DNA損傷檢測器，用於DNA修復反應
——
根據 DNA 損傷，研究小組發現 DNA 斷裂位點中 PARP1 的聚集在清醒期間增加，在睡眠期間減少。透過遺傳和藥理學操作，PARP1 的過表達和敲低 （KD） 表明增加 PARP1 促進睡眠，也增加了睡眠依賴性修復。相反，
PARP1 的抑制阻斷了 DNA 損傷修復的訊號
。研究人員表示：“魚沒有完全意識到自己累了，沒有睡覺，也沒有發生 DNA 損傷修復。即使在劇烈的睏意來襲的情況下，抑制 Parp1 活性也會消除 DNA 損傷引起的睡眠、染色體動力學和修復。”
為了重複斑馬魚的研究結果，研究人員與特拉維夫大學的 Yuval Nir 博士合作，使用 EEG 進一步測試 PARP1 在調節小鼠睡眠中的作用。同樣的結果表明，正如他們在斑馬魚身上看到的那樣，
抑制小鼠 PARP1 活性會降低非快速眼動
（NREM）
睡眠的持續時間和質量
。
根據上圖的研究模型表明，在果蠅、斑馬魚、小鼠和人類中，清醒時 DNA 損傷水平增加，睡眠時減少。
在之前的一項研究中，Appelbaum 和他的團隊使用 3D 延時成像也論證了PARP1 增加了睡眠和染色體動態，有利於修復清醒時間積累的DNA損傷。DNA修復過程需要進入睡眠期後才可啟動。Appelbaum 指出，“PARP1 通路能夠向大腦發出訊號，告訴它需要睡眠才能進行 DNA 修復。”
總的來說：細胞和核標記物的成像，加上斑馬魚的行為監測，表明神經元 DNA 損傷可能是睡眠的驅動因素，以此來促進 DNA 啟動修復。
而好的睡眠，將有助於調節DNA 損傷和修復、以及細胞的健康，
這項研究也為那些不按規律睡覺而引發的神經系統疾病、加速衰老等問題，帶來了新的依據。
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