作者：梁思宇、張琪、陳適、劉赫、黎明，北京協和醫院
胰島素自身免疫綜合徵（IAS）以高胰島素血癥性低血糖和高滴度的胰島素自身抗體為特徵。其典型表現為發作性低血糖，但也可表現為持續性高血糖，無低血糖發作，既往未被關注過。
本研究組首次發現並在《臨床內分泌與代謝雜誌》（JCEM）上報道可引起極度胰島素抵抗和持續高血糖的IAS，
我們將這種由非低血糖性胰島素自身免疫綜合徵（NHIAS）引起的極度胰島素抵抗，命名為
C型胰島素抵抗綜合徵（TCIRS）。
TCIRS與其他型別的極度胰島素抵抗綜合徵在病因及臨床診療上明顯不同，在國內尚未報道，未被廣泛認識。本文回顧分析北京協和醫院2000年1月至2020年12月收治的2例TCIRS，並且系統回顧2021年4月26日之前發表的所有類NHIAS病例報道。透過總結探討TCIRS的發病機制、臨床特點、治療手段和監測方法，提高臨床醫師對該病的認識。
案例經過
53歲男性，2014年出現口乾、多飲，空腹血糖10+mmol/L，予甘舒霖30R28U早晚餐前治療，血糖為空腹7mmol/L，餐後12mmol/L。半年後自行停用胰島素，改為口服降糖藥，血糖為空腹8mmol/L，餐後11-12mmol/L。
2018年10月患者無誘因自覺乏力，血糖21。5mmol/L，二氧化碳總量10。1mmol/L（22-33），尿酮體4+，診為酮症酸中毒，予胰島素治療，靜脈胰島素全天150-200U，隨機血糖仍大於20mmol/L，尿酮體陽性，糖化血紅蛋白12%，免疫反應性胰島素（immunoreactiveinsulin，IRI）3μU/mL，放射免疫法（RIA）測定胰島素抗體54。27%（參考範圍：0-5%），1型糖尿病自身抗體陰性。2019年1月查空腹血糖20。35mmol/L，餐後血糖14。58mmol/L。
2019年3月收入我院內分泌科。入院後患者靜脈胰島素全天用量達280U，空腹血糖17。3mmol/L，IRI僅為0。7μU/mL，C肽1。71ng/mL，酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定胰島素抗體>100U/mL（參考範圍：50U/mL（參考範圍：0-0。4），靜脈泵入胰島素同時測IRI僅為10。4μU/mL。
採用酸解離聚乙二醇沉澱法測定患者血清遊離胰島素（freeinsulin，FI）及總胰島素水平（totalinsulin，TI），並計算胰島素遊離率（insulinfreeratio，IFR），發現FI為3。11μU/mL，TI高達2408μU/mL，IFR僅為0。13%。
周身未見皮下脂肪萎縮，頸部、腋下、腹股溝未見黑棘皮徵，GAD抗體（-）。ANA（+）HS1：320，抗ENA譜、ANCA、RF、LA（-）。TSH0。758μIU/mL，FT41。23ng/dl，FT32。13pg/mL，ACTH（8AM）28。7pg/mL，F（8AM）20。1μg/dl，PTH22。6pg/mL。人類白細胞抗原分型為DRB1*0406/0401，DQB1*0302/0302。病程中無低血糖發作。
考慮到IAS併發極度胰島素抵抗診斷明確，於2019-4-9、4-11、4-12共行3次血漿置換，置換後靜脈胰島素用量未下降，胰島素抗體未下降，置換前後IFR的數值均穩定在0。02-0。04%之間。每次血漿置換後，TI值均明顯下降，但僅1-2天后TI值再次回到置換前的水平。
2019-4-20開始潑尼松50mgqd治療，4-21起患者胰島素用量進行性下降至114U/d，TI進行性下降至1120μU/mL，IFR明顯升高，達治療前的1124。9倍，尿酮體轉陰，考慮治療有效。
2019-4-28患者停止靜脈泵入胰島素，調整為諾和平早餐前26U、諾和靈R三餐前10-10-8U皮下注射，聯用嗎替麥考酚酯0。75gbid，控制空腹血糖為6。9-7。5mmol/L，餐後血糖為7。9-20mmol/L，TI降至840μU/mL，IFR升至0。22%，尿酮體陰性。治療過程見表和圖。
表1 患者治療過程中游離胰島素、總胰島素及胰島素遊離率變化情況
注：FI，遊離胰島素；IFR，胰島素遊離率；IRI，免疫反應性胰島素；TI，總胰島素。
圖1 患者治療過程中靜脈胰島素用量及胰島素遊離率變化情況
案例分析
臨床
IAS首先被Hirata報告，以自發性低血糖、無外源性胰島素、高水平的血清胰島素以及與人胰島素結合的高滴度抗體為特徵，與DRB1*0406，DQA1*0301和/或DQB1*0302密切相關。
IAS患者血清中胰島素被胰島素抗體結合，被結合的胰島素失去生理活性，導致輕度的胰島素抵抗及餐後高血糖。既往普遍認為，IAS患者的胰島素抗體是低結合力抗體，這種抗體可不受控制地與胰島素解離，導致患者體內有活性的胰島素突然增高，從而出現IAS特徵的自發性低血糖。
本案例患者起病前無外源性胰島素使用，體記憶體在大量胰島素抗體，TI極高，人類白細胞抗原分型為DRB1*0406，DQB1*0302，胰島素抗體滴度及胰島素水平的下降與治療過程平行，以上均支援IAS的診斷。
但與既往被報道的IAS不同的是，本案例從未出現低血糖，以血糖升高、血糖控制變差起病，病程中表現為持續性高血糖。透過檢索PubMed（1947年至2021年4月26日）和EMBASE（1974年至2021年4月26日）共539篇文獻，我們發現既往有2例無低血糖發作的IAS病例報告。
這種表現為高血糖、無低血糖發作的IAS需要與導致高血糖的其他原因進行鑑別，是IAS的一種新的亞型，既往從未被關注，我們首次將其命名為NHIAS。
但本例仍區別於既往報道的NHIAS，患者病程中反覆出現酮症酸中毒，靜脈泵入胰島素200U/日血糖仍高，FI低至測不出，符合極度胰島素抵抗診斷。
IAS導致的極度胰島素抵抗此前未見報告。極度胰島素抵抗主要有3種類型：
1.胰島素受體基因缺陷，
包括以牙齒、指甲、松果體增生異常為特徵的Rabson-Mendenhall綜合徵，以宮內發育遲緩、特徵性鳥樣臉、空腹低血糖、高胰島素血癥為特徵的矮妖精貌綜合徵，以雄激素增多症、黑棘皮病為特徵的A型胰島素抵抗綜合徵。
2.葡萄糖攝取或葡萄糖代謝異常，
如脂肪萎縮型糖尿病，表現為區域性或完全性皮下脂肪組織缺失和高甘油三酯血癥。
3.胰島素受體抗體，如TBIRS。
我們的患者胰島素抗體高於測定上限，FI極低，IRI低至測不出，靜脈泵入胰島素同步測IRI仍測不出，IFR顯示僅有0。02%~0。04%的胰島素未被抗體結合。這說明靜脈泵入的胰島素以及體內原有的胰島素被高滴度抗體結合並失活，有活性的胰島素含量絕對不足，進而導致極度胰島素抵抗。這種極度胰島素抵抗的機制為首次報道。根據胰島素抵抗綜合徵的命名規則，命名為TCIRS。
監測IAS治療療效主要透過臨床症狀或連續血糖測定，監測低血糖發生頻率。但不適用於TCIRS。對於使用胰島素泵的TCIRS，可透過記錄外源胰島素用量，監測治療反應。對於無胰島素泵的TCIRS，可透過胰島素抗體滴度的變化評估療效。但上述方法較為粗略。在本例TCIRS的治療中，我們監測患者治療前後的TI及IFR，TI的下降以及IFR的上升表示治療有效。
IAS對激素反應通常較好，因此，我們用糖皮質激素治療TCIRS。然而，糖皮質激素促進葡萄糖的產生並降低細胞對胰島素的敏感性，可能會加重高血糖症，並導致酮症酸中毒，所以我們嘗試首先進行血漿置換，以消除體內過多的胰島素抗體。
但血漿置換後靜脈胰島素用量未下降，胰島素抗體未下降，持續高血糖不緩解，表明TCIRS對血漿置換反應較差。開始糖皮質激素治療後1周內觀察到TCIRS患者的靜脈胰島素用量明顯下降，1周後不再需要靜脈注射胰島素，僅皮下胰島素即可控制血糖穩定，胰島素抗體顯著下降，TI下降，IFR從0。04%升至0。22%，說明TCIRS對糖皮質激素反應較好。
免疫抑制劑是治療自身免疫性疾病的另一種選擇。考慮TCIRS可能在糖皮質激素治療期間出現嚴重高血糖症和酮症酸中毒，長期使用糖皮質激素可能會產生嚴重的副作用，因此我們建議額外使用免疫抑制劑，以減少糖皮質激素用量，並將血糖維持在穩定水平。
檢驗
極度胰島素抵抗是本例的突出表現。該患者以血糖逐漸升高、高血糖控制逐漸變差起病，入我院時靜脈胰島素全天用量達280U，仍出現酮症酸中毒及持續高血糖，極度胰島素抵抗明確存在。極度胰島素抵抗是由於胰島素的產生缺陷或作用通路出現異常而導致體內胰島素無法發揮正常生理功能。從極度胰島素抵抗的鑑別診斷出發，我們採用多種檢驗方法探究該患者極度胰島素抵抗的原因。
首先透過ELISA及酸解離聚乙二醇沉澱法明確患者體內的胰島素水平，健康對照FI與TI接近，而該患者FI為3。11μU/mL，TI高達2408μU/mL。
這一結果表明患者體內有足夠胰島素產生，但大部分胰島素被抗體結合。
其次透過外源性加入胰島素進一步明確胰島素抗體直接導致極度胰島素抵抗。在靜脈泵入每小時4U胰島素的情況下同時測IRI僅為10。4μU/mL。取上步酸解離聚乙二醇沉澱法中獲得的胰島素沉澱，加入0。9%生理鹽水，使得胰島素抗體復溶，加入100U人源胰島素後，再次檢測溶液中的胰島素。
健康對照為87μU/mL，而該患者胰島素
最後透過測定胰島素抗體滴度探究抗體的性質。本案例使用ELISA測定胰島素抗體>100U/mL（參考範圍：50U/mL（參考範圍：0-0。4），提示該患者體內為高滴度、高親和力胰島素抗體。
透過多種檢驗方法證實，TCIRS是胰島素抗體導致的持續高血糖和極度胰島素抵抗。胰島素抗體能夠結合內源和外源胰島素，並使其失活，產生胰島素抵抗，同時刺激胰島素分泌，導致總胰島素升高。
但是，新生成的胰島素迅速被體內的大量剩餘抗體結合，被結合的胰島素無法透過ELISA測定。因此，TCIRS中的胰島素抗體導致患者FI極低，TI高。並且與普通IAS患者相比，TCIRS中胰島素抗體滴度更高，同時結合力也更高。
知識拓展
當胰島素促進血漿葡萄糖清除的能力受損時就存在胰島素抵抗。根據胰島素促進糖代謝的功能，可以將胰島素抵抗在分子水平上分為受體前水平、受體水平和受體後水平。
極度胰島素抵抗通常是由於胰島素作用的通路完全或幾乎完全受阻。臨床上可採用胰島素耐量試驗來判斷胰島素抵抗的程度。禁食過夜後，在正常個體中，靜脈推注一劑0。1U/kg體重的常規胰島素會使血糖水平降低至初始值的50％或更低，或者可能引起明顯的低血糖症；需要大於0。2U/kg劑量的胰島素才能降低空腹血糖，即存在胰島素抵抗；如果需要大於0。3U/kg劑量的胰島素才能誘發低血糖，則肯定存在極端胰島素抵抗。
在受體水平，胰島素受體基因缺陷可引起極端胰島素抵抗，包括以牙齒、指甲、松果體腺增生異常為特徵的Rabson-Mendenhallsyndrome，以宮內發育遲緩、特徵性鳥樣臉、空腹低血糖、高胰島素血癥為特徵的Leprechaunism，以雄激素增多症、黑棘皮病為特徵的A型胰島素抵抗綜合徵。同樣在受體水平，胰島素受體基因可能沒有缺陷，但迴圈中存在抗胰島素受體的抗體，如B型胰島素抵抗綜合徵和Ataxia-telangiectasia，也會引起極端胰島素抵抗。
在受體前水平，迴圈中的胰島素抗體結合胰島素可引起極端胰島素抵抗。大多數接受胰島素治療的患者，通常以每升血漿中的抗體能夠結合超過5U的胰島素為界限。極少數情況下，未經胰島素治療的患者體記憶體在內源性高滴度胰島素抗體，引發胰島素抵抗，通常與自身，免疫疾病有關。但這種情況下胰島素抗體作為胰島素的儲庫，一旦胰島素不受控制釋放就會引發自發或禁食低血糖發作。
案例總結
本文報道了一種新的極度胰島素抵抗——TCIRS，在高血糖、極度胰島素抵抗的鑑別診斷中應注意本病。患者以持續性高血糖、低FI、高TI、極度胰島素抵抗、高胰島素自身抗體為特徵，臨床常表現為極度胰島素抵抗伴酮症酸中毒，中至大劑量糖皮質激素治療有效，血漿置換效果不佳。我們建議在IAS的診斷和治療中使用酸解離-聚乙二醇沉澱法測定FI、TI並計算IFR。IFR對於TCIRS的治療決策具有指導意義。
專家點評
陳適醫生（北京協和醫院內分泌科）：
本案例體現出檢驗與臨床溝通合作對於內分泌疑難病例診斷的重要性。本案例從極度胰島素抵抗的鑑別診斷角度出發，與檢驗科密切合作，採用多種檢驗手段鑑別、探究極度胰島素抵抗的原因。透過檢驗科與內分泌科醫師的密切合作，我們不僅明確了該患者的診斷，對患者進行了成功的治療，並且首次提出一種新的極度胰島素抵抗型別——TCIRS，並提出TCIRS的診治標準，創造性提出了IFR是TCIRS診治中的重要指標。這都有賴於內分泌檢驗與臨床思維的互動。
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