作者：張繼巍

案例詳細資訊如下：

在一項藥物A聯合藥物B治療某腫瘤患者的I期劑量探索臨床試驗中，設定藥物A有三個劑量水平，從低到高依次為A1、A2和A3；藥物B有五個劑量水平，從低到高依次為B1、B2、B3、B4和B5；則藥物A聯合藥物B的劑量水平組合矩陣如圖1所示。

設定目標毒性機率為30%。

設定佇列大小為2（即當前劑量水平入組夠2例受試者，並且均完了DLT的評估時，就可以進行劑量增減的決定）。

設定每個組合劑量水平上入組的最大受試者例數為12例（即表示當前劑量水平上最多能入組12例受試者，這個可以根據具體案例具體設定，不同的試驗方案設定有可能不同，需要申辦方、醫學、研究者和統計等共同商討決定，一般BOIN軟體中預設的為12例）。

圖1 藥物A聯合藥物B劑量水平組合矩陣圖

基於以上案例資訊，在實際執行過程中，我們需要操作的步驟如下：

第一步：

根據中提供的藥物資訊，以及圖1中15個劑量水平的3 x5矩陣，劃分出3個子試驗，分別為S（3）、S（2）和S（1），如圖2所示：

圖2 藥物A聯合藥物B試驗中子試驗劃分示意圖

第二步：

根據第一步的結果，以及各子試驗的劑量水平個數，確定子試驗S（3）、S（2）和S（1）的最大樣本量分別為28例、16例和16例，則整個試驗總的最大樣本量為28+16+16=60例。

注：這裡子試驗樣本量的確定，是根據袁鷹教授團隊在文獻1中的推薦，即各子試驗的最大樣本量等於其包含的劑量水平個數乘以4。至於為什麼取“乘以4”是比較合理的，詳細的資訊大家可以參看文獻1，說實話我也不是很明白，大家不妨把自己的理解分享出來，我們共同學習。

如果按照傳統“3+3”設計，每個劑量水平最多入組6例受試者，則15個劑量水平最多總共需要90例受試者。相比較而言，Waterfall設計所需的最大樣本量比較少，這一點是合理的。因為在Waterfall設計中，下一個子試驗的起始劑量及探索劑量範圍的選擇借用了其上一個子試驗的資訊，這就使得Waterfall設計在比傳統“3+3”更少的樣本量中可以獲得相似甚至更高的效能。

第三步：

根據第二步的結果以及案例其他資訊，藉助BOIN軟體桌面版中的BOIN Comb模組https：//biostatistics。mdanderson。org/SoftwareDownload/SingleSoftware/Index/99或者BOIN線上軟體https：//www。trialdesign。org/獲得Waterfall設計的劑量增減決定表，如圖3所示。

同時在“BOIN Comb”模組中的“Simulation Run”選項中，透過點選“Simulate”按鈕獲得試驗方案模板及該設計的執行效能模擬結果（以備各監管機構需要時所用），如圖4所示。

圖3 Waterfall設計找多個MTD的劑量增減決定表

圖4 Waterfall設計執行效能模擬結果操作圖及方案模板

第四步：

在臨床試驗實施過程中，按照子試驗S（3）到S（2）再到S（1）的順序逐次進行試驗。

4a）首先以S（3）的最低劑量水平A1B1為起始劑量，入組2例受試者，在DLT評估時間窗內，判斷入組的2例受試者的DLT發生情況。假定2例受試者均未出現DLT，則根據劑量增減決定表格，下一組2例受試者需要劑量遞增到A2B1劑量水平進行試驗；同時假定這2例受試者也均未出現DLT，則下一組2例受試者需要劑量遞增到A3B1劑量水平進行試驗；同理，依次在A3B2、A3B3、A3B4和A3B5上進行試驗，直到達到了子試驗S（3）的最大樣本量28例時停止試驗，假定選擇的MTD為A3B2。

4b）基於子試驗S（3）選擇MTD，判斷子試驗S（2）的起始劑量水平為A2B3。重複4a的步驟，分別在A2B3、A2B4和A2B5上進行試驗，直到某個劑量水平上的樣本量達到了設定的12例或者達到S（2）的最大樣本量16例時停止試驗，假定選擇的MTD為A2B4。

4c）基於子試驗S（2）選擇的MTD，判斷子試驗S（1）的起始劑量水平為A1B5。重複上述步驟，假定在子試驗S（1）上沒有找到MTD。

4d）基於以上3個子試驗的結果，從藥物A和藥物B組合的15個劑量水平中，最終選擇出了MTD的個數為2個，分別為A3B2和A2B4。說明在該藥物聯合試驗中，這兩個組合劑量水平受試者的毒性機率最接近試驗開始前方案中設定目標毒性機率。

到此，我們就完成了Waterfall設計下的藥物聯合試驗如何對MTD進行探索的一般過程。

其實整個過程並不是很複雜，只要大家理解和掌握了Waterfall設計的基礎知識，以及熟悉BOIN軟體中各模組的含義，並能夠正確指定各指標對應值，每個人都可以獨立完成。

今天的分享就到這裡，如果文章有不對或者表述不清楚的地方，歡迎大家多多批評指正。感恩！

參考文獻：

Zhang L。 and Yuan Y。 （2016） A practical Bayesian design to identify the maximum tolerated dose contour for drug combination trials ， Statistics in Medicine， 35， 4924-4936。