隨著資訊化時代的快速發展，越來越多的人存在嚴重睡眠不足的問題。有研究表明，睡眠不足與多種器官的急慢性損傷有關，如胃腸道、免疫、代謝和心血管系統，甚至還可能會導致死亡率的增加。
長期失眠會增加各種器官的代謝需求，而睡眠不足會削弱細胞質量控制機制，但睡眠不足所導致的健康問題的分子機制仍有待闡明。
近日，Cardiovascular Research雜誌發表了一篇文章，結合動物實驗和人群研究探討了透過降低腸道氧化應激，減少睡眠不足導致的死亡及其他併發症的問題，一起來看看吧。
動物實驗--睡眠剝奪導致的死亡與腸道氧化應激有關？
最近，《細胞》雜誌發表了一篇論文，文章中Vaccaro等人提出，在果蠅體內的所有器官中，在三種不同干預措施引起的睡眠剝奪的致命反應中，只有小腸和大腸表現出氧化應激水平的增加和隨之而來的組織損傷。
此外研究還表明，即使在嚴重睡眠不足的情況下，透過藥物或基因干預抑制腸道中的氧化應激也能阻止果蠅死亡。在實驗中，睡眠剝奪時腸道中會發生氧化應激積累。10天后果蠅死亡，很可能是由於腸細胞凋亡和壞死細胞死亡導致的。而當果蠅恢復睡眠後20天，其腸道中的氧化應激逐漸恢復到基線水平。
儘管睡眠剝奪如何影響小鼠的死亡率和功能異常這一問題還尚未研究，但當小鼠遭受睡眠剝奪時，觀察到了其體內氧化應激的積累及隨之而來的器官損傷。（圖1）。
圖1
有趣的是，作者發現睡眠剝奪導致的
氧化應激增加主要
發生在果蠅和小鼠的腸道內
，並且在腸細胞損傷之前就觀察到了氧化應激。儘管睡眠剝奪程度很高，但
在其他器官中並沒有發現
明顯的氧化應激或組織損傷的跡
象
。同樣有趣的是，儘管睡眠剝奪可能存在多種多樣的併發細胞效應，但即使在持續睡眠剝奪的情況下，減輕腸道氧化應激的單一干預也能夠阻止果蠅的死亡，這清楚地表明瞭
腸道氧化應激與睡眠不足造成死亡的因果關係。
雖然腸道中的氧化應激被認為是果蠅和小鼠睡眠不足的第一反應，但睡眠不足最初是如何被感知，並且氧化應激是如何主要在腸道中積累的，這些機制目前還不清楚。
作者推測，由於長時間失眠，較高的代謝需求導致三磷酸腺苷合成過程中線粒體中活性氧（ROS）的產生增加。抑制蛋白質質量控制機制引起的內質網應激也可能導致ROS的產生增加。由於睡眠不足的果蠅和小鼠的腸道中二氫乙錠染色增加，並且將超氧化物轉化為過氧化氫的超氧化物歧化酶有效地降低了氧化應激，因此超氧化物的區域性產生似乎增加了。因此，除了線粒體的電子洩漏，酶的刺激直接產生了超氧化物，包括NADPH氧化酶，也可能是由睡眠不足引起的。
無論如何，區域性產生的活性氧都應立即被包括心臟和大腦在內的許多器官中大量存在的抗氧化劑清除。
眾所周知，小腸是人體內再生能力最強的器官，上皮細胞再生非常頻繁，腸上皮細胞在消化過程中不斷磨損，有時暴露於細胞毒性物質，而腸道中的防禦機制，包括抗氧化劑，在應激下很容易退化。因此，
在睡眠不足時，腸道可能是氧化應激防禦機制受損的少數地方之一。
人群研究--睡眠不足如何導致心血管併發症？
在人群中，睡眠不足可能導致心血管併發症，包括高血壓和冠狀動脈疾病。鑑於睡眠剝奪可能透過對自主神經系統、內分泌機制、代謝和炎症的影響而引發心血管疾病，因此需要重點考慮睡眠剝奪的心血管併發症是否透過腸道中的氧化應激介導，如果是，腸道是如何與心血管系統溝通的呢？
腸道的氧化應激和病理改變可能會誘導細胞因子的產生以及炎症和免疫細胞的啟用，反過來影響心血管系統。
活性氧可以啟用腸道中的炎症體，從而導致炎症細胞因子的產生和免疫細胞的聚集，導致全身炎症。睡眠剝奪時，白細胞介素-6和C反應蛋白會增加。
腸道中的活性氧可以刺激交感神經系統，從而導致血壓升高和心律失常。
ROS在腸道中的積累也可能透過其他方式影響心血管系統，如外泌體的分泌。
那麼，是否能像果蠅一樣，
在睡眠不足的情況下，使用抗氧化劑來有效治療或預防心血管疾病？
不幸的是，Vaccaro等人沒有檢測到抗氧化劑對睡眠不足小鼠的影響。而測試腸道中的靶向氧化應激是否能有效預防睡眠不足期間的心血管併發症呢？這個問題也值得探討。此外，僅在睡眠不足時將抗氧化劑導向腸道可能會減輕抗氧化劑向全身慢性輸送的不良副作用。
但應用腸道抗氧化劑時需注意，應用於胃腸道時，抗氧化劑在腸上皮細胞中的生物利用度較低，使用奈米顆粒或特定型別的微生物可以提高抗氧化劑輸送到腸道的效率。此外，還需注意的是，睡眠不足誘發心臟併發症的潛在機制在哺乳動物中可能更復雜，例如，在睡眠嚴重不足的大鼠模型中，除死亡外，還可以觀察到低體溫、高代謝率和菌血症等併發症。
目前，尚不清楚腸道中的氧化應激究竟是所有併發症的共同上游機制，還是每種併發症都是透過不同的機制介導的。此外，測試是否有可能將心血管疾病中腸道氧化應激與除睡眠不足之外的其他應激狀態聯絡起來，這也是一個值得探討的問題。
Yasuki Nakada， Junichi Sadoshima。 Sleep deficiency and mortality： is the solution in the gut？ Cardiovascular Research。 18 January 2021。