多發性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細胞克隆增殖性疾病，約佔血液系統惡性腫瘤的10%，目前仍為不可治癒的疾病。隨著對MM發病機制認識的不斷深入、診斷標準和預後評估手段的更新、新藥的不斷問世，MM患者的生存情況得到顯著提高，部分微小殘留病（MRD）陰性患者獲得了長期生存。近年來，國內MM診治水平也取得了長足進步，逐漸與國際水平接軌。
然而，復發/難治性多發性骨髓瘤（R/RMM）治療仍是國內外學者面臨的重大挑戰之一。目前，包含免疫調節劑 、蛋白酶體抑制劑的聯合治療方案是R/RMM治療的主要方案，但R/RMM的治療仍然面臨諸多困難，尤其是高危、反覆復發、對於免疫調節劑和蛋白酶體抑制劑耐藥的患者。基於此，在第十五次全國白血病·淋巴瘤學術會議期間，中國醫學論壇報特邀浙江大學附屬第一醫院蔡真教授，全面、深入地講解MM的治療現狀及新藥方案，以期為臨床提供參考。
蔡真教授
醫學博士、浙江大學求是特聘醫師、二級教授、主任醫師、博士生導師
多發性骨髓瘤治療中心主任、血液科、骨髓移植中心副主任
浙江省衛生高層次創新人才
浙江省免疫學會血液免疫專業委員會主任委員
浙江省醫學會血液學分會副主任委員
浙江省抗癌協會血液淋巴腫瘤分會候任主委
中華醫學會血液學分會委員
中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會委員 兼多發性骨髓瘤學組副組長
國際骨髓瘤工作組（IMWG）成員
中國多發性骨髓瘤工作組（CMWG）委員
中國慢淋協作組成員
早期規範化、多學科全程治療，把握最佳治療時機
蔡真教授：
根據現有流行病學資料，美國人群中MM的發病率約為4~5/10萬。我國尚沒有確切的關於MM發病率資料。但隨著人口老齡化不斷加劇，診斷水平逐步提高，患病人數總體呈逐年遞增趨勢。與全球資料相比，中國MM患者診斷時的中位年齡更低，疾病進展更晚期，難治比例更高。國外統計資料顯示MM的發病中位年齡為69歲，而中國還沒有關於這方面的大規模流行病學調查。中國三家大中心2008年~2011年940例患者的臨床資料顯示，患者發病的中位年齡為59歲（範圍：23~88）。另外，2013年後硼替佐米開始了慈善贈藥，我們中心以2013年為界分別統計了MM患者的中位患病年齡，2013年之前為60歲（範圍：31~83），2013年後為63歲（範圍：31~89）。分析原因，我認為可能隨著新藥可及性的不斷提高，更多較高年齡的患者選擇來醫院就診，導致整體就診年齡增高。
當前公眾對MM的認知程度依然偏低。此外，MM起病隱匿，症狀不典型，與其他科室疾病很難區分，亦容易導致患者延誤最佳治療時機。以我們醫院為例，約半數以上患者初診時已為Ⅲ期，出現了較為明顯的球蛋白升高、骨損害、貧血、腎功能不全等症狀，使後續治療面臨諸多困難。雖然MM患者的預後在很大程度上取決於腫瘤的分子生物學特徵，但規範、有效、及時診治依然可以幫助患者延長生存期，改善生活質量。
因此，依據循證醫學證據制定治療方案，強調多學科聯合，尤其重視個體化治療策略，早期內科、外科、放療、介入等多學科專家聯合會診，討論決定更適合患者的整體治療方案，可以幫助患者少走彎路，把握最佳治療時機。
伊沙妥昔單抗（Isatuximab）——R/RMM新的治療選擇
蔡真教授：
放眼國際，MM的治療進展迅速，除沙利度胺、硼替佐米、來那度胺等藥物外，還有新型的蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑或單克隆抗體等的應用，MM的總生存期（OS）在過去二十年中有了顯著改善。然而，這些方法最終都無法規避克隆演變或MRD導致的疾病復發，未來R/RMM的治療仍存在許多挑戰。
2019年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會期間，CD38單抗藥物Isatuximab在治療R/RMM患者的關鍵III期ICARIA-MM研究中達到了改善無進展生存期（PFS）的主要終點。
ICARIA-MM是一項隨機、開放標籤、多中心研究，在24個國家96箇中心開展，共入組307例RRMM患者，這些患者既往接受至少2個療程來那度胺和蛋白酶體抑制劑的治療，且最後一次治療無效，既往中位治療線數為3線。研究中，Isatuximab透過靜脈輸注給藥，劑量為10 mg/kg，第一個療程每週一次持續4周，之後每兩週給藥一次，28天一個療程。治療期間，標準劑量的泊馬度胺+地塞米松（Pd）聯合或不聯合Isatuximab，治療到疾病進展或不可耐受的毒副作用。主要研究終點為PFS，中位隨訪時間11。6個月（95% CI， 11。4–12。2） 。
結果顯示，與標準治療方案相比，Isatuximab聯合Pd（IPd）顯著延長了PFS（中位PFS：11。5個月 vs 6。5個月；HR=0。596，95% CI 0·44–0·81； p=0·001）（圖1），同時顯著提高了總緩解率（ORR：60。4% vs 35。3%，p＜0。0001）。資料分析時，IPd組的總生存期（OS）有改善的趨勢，最終OS將在資料成熟時公佈。
圖1 獨立評審委員會評估的主要終點PFS的結果
（Richardson PG， et al。 Presented at ASCO 2019； Abstract #8004。）
亞組分析顯示，IPd方案在各個亞組中均表現出治療獲益，包括年齡≥75歲的患者、腎功能不全患者、來那度胺或硼替佐米難治患者（圖2）。
圖2 PFS亞組分析
（Richardson PG， et al。 Future Oncol 2018；14：1035–47。）
高危細胞遺傳學異常的患者一直是臨床治療中的一大難題，ICARIA-MM在2019年國際骨髓瘤研討會（IMW） 上報道的亞組分析結果顯示，對於伴del（17p）、t（4，14）和/或t（14，16）的高危患者，IPd組整體反應率為50% （vs Pd組16。7%）。IPd組表現出更優的PFS獲益，兩組高危患者中位PFS分別為7。5個月和3。7個月，風險比（HR）為0。66 （0。33-1。28）。
安全性方面，IPd聯合治療組與 Pd治療組相比，≥3級不良事件發生率較高（86。8% vs 70。5%）、≥3級感染髮生率較高（42。8% vs 30。2%）、≥3級中性粒細胞減少症發生率較高（84。8%［發熱11。8%］ vs 70。1%［發熱2。0%］），但IPd組不良事件導致的死亡率（7。9% vs 9。4%）以及不良事件導致的治療中斷率（7。2% vs 12。8%）較低。IPd聯合治療組輸液反應發生率38。2%（2。6%為3-4級），主要發生在第一次注射時，且基本上可逆。
雖然目前IPd的聯合治療方案還沒有在我國上市，但是基於上述結果，我們欣喜地看到，與對照組相比，無論是PFS、ORR或針對高危患者的療效，IPd聯合治療組均表現出了更好的療效。在安全性方面，雖然Isatuximab聯合治療組≥3級感染髮生率較高，但與對照組相比，IPd組因不良事件導致的中斷治療率較低，這表明Isatuximab聯合治療的不良反應是可控的。未來，對於來那度胺和硼替佐米耐藥的患者，IPd的聯合治療方案為臨床提供了新的選擇。
MM未來研究的發展方向
蔡真教授：對於疾病本身：
MM難以治癒主要歸咎於疾病的生物學特徵，一方面疾病在進展過程中出現克隆演變，表現為內部克隆的異質性，最終導致耐藥；另一方面，MM細胞高度依賴骨髓微環境，其間的作用非常複雜，免疫異常影響微環境導致MRD無法消除，最終導致疾病復發。因此，未來對於克隆演變（如克隆的性質和結構）以及骨髓微環境中的訊號通路的研究，將為某一特殊人群的精準治療以及MM耐藥的治療提供理論依據。
對於疾病治療：
針對新的藥物組合治療，包含CD38單抗的不同藥物組合的療效和安全性值得進一步探索，選擇與在療效上具有協同作用的藥物聯合。資料顯示，達雷木單抗（daratumumab）聯合硼替佐米或來那度胺，在R/RMM治療中均取得了良好療效，證實了CD38單抗與蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑聯合治療的前景。另外，美國FDA已批准了組蛋白去乙醯化酶（HDAC）帕比司他用於 R/RMM治療。有研究顯示，HDAC抑制劑可以提高漿細胞表面CD38的表達，從而增加CD38單抗的療效。因此，HDAC抑制劑聯合CD38單抗亦具有進一步探索的價值；此外，組合CD38單抗與BCL-2抑制劑、小分子靶向藥物等制定最優的個體化聯合治療策略，仍有待進一步研究。
針對多發性骨髓瘤疾病發展歷程中的不同階段，CD38在高危冒煙型骨髓瘤中的治療療效有待進一步探索和驗證，未來冒煙型骨髓瘤的治療也可能會發生變化。對於初治MM，以isatuximab為代表的CD38單抗類藥物為基礎的新藥聯合方案作為適合移植和不適合移植患者的誘導治療，可能顯著延長一線治療後的PFS。首次緩解後的PFS對於整個疾病管理非常重要，原因在於每一次復發後的緩解程度和緩解時長都要比前一次治療差。因此，Isatuximab未來可以探索的方向很多，在經過大量臨床研究驗證後，勢必會給更多的患者帶來臨床獲益。
R/RMM目前仍是臨床上非常棘手的問題，未來充滿挑戰，仍需要開展大量的基礎和臨床研究。目前R/RMM治療主要推薦包含一個新藥在內的多藥聯合治療方案。在制定治療策略中應考慮藥物的可及性、患者既往治療的緩解程度、持續時間、疾病侵襲性等諸多因素。相信隨著更多新藥及新的治療方案的開發，R/RMM患者有望實現更好的生存獲益。
SACN。ONC。19。12。17071。 有效期至：2021年12月。