臨床上不少初治乙肝選擇干擾素的患者，會遇到一個問題，前期使用干擾素效果很好，除了病毒水平下降很快，
HBeAg
和
HBsAg下降也很顯著，但是到了後期，病毒學標誌物下降極為緩慢，延長療程也沒有多大動靜，這個時候不知道怎麼辦？停藥怕復發，繼續延長干擾素療程，複查結果卻讓人失望。
如果使用干擾素期間遇到這種情況，我們該如何調整，才體現最佳化方案提高治療效果呢？本文分享
2
例病例，進一步認識干擾素抗病毒治療，後期治療應答欠佳，如何最佳化治療，達到表面抗原轉陰。
病例一
患者男性，
47
歲。基線
HBV DNA 2。5×10
^5
IU/ml
，
HBeAg
陰性，抗
-HBe
陽性，
HBMAg12001U/ml
、
ALT 213 U/L
。因患者
HBV DNA
相對較低，
HBsAg
低水平，
ALT
顯著高水平，給予
Peg-
I
FNa
單藥抗病毒治療。治療
12
周
HBV DNA
轉陰，且
HBsAg
下降至
10IU/ml
以下，在之後的第
24
周和
36
周持續下降至
0。86 IU/ml
，但在第
36
～
60
周
HBsAg
上升，雖繼續治療，但在第
60
～
81
周
HBsAg
不再下降，且停藥後
HBsAg
顯著並逐漸上升，於停藥後的
84
周肝炎復發，
HBV DNA
含量達到
2。91×10/IU/ml
，
ALT132。8 U/L
，
HBeAg
陰性、抗
-HBe
陽性，
HBsAg 6011。86 IU/ml
。於第
164
周開始再次使用
Peg-IFNα
治療，再次治療
11
周
HBV DNA
轉陰，且
HBsAg
下降至
8。29 IU/ml
。在第
175
～
205
周持續下降，但在第
205
～
292
周未再下降，停用
Peg-IFNα12
周，其間予恩替卡韋（
ETV
）維持治療，出現
HBsAg
輕微下降，而再次加用
Peg-IFNα
治療，在聯合治療後的
32
周
HBsAg
消失
。
本例為
HBeAg
陰性慢性乙型肝炎患者，基線有低
HBsAg
水平和高
ALT
水平的特點，加上
HBeAg
陰性
，
患者本身對干擾素治療敏感，在單用
Peg-IFNa
治療
12
周後，
HBV DNA
轉陰，
HBsAg
下降
2
l
g
，且
ALT
仍保持異常，治療獲得很好的應答。但在
後
續的第
12
～
36
周，雖然
HBsAg
持續下降，但於治療的第
60
周
HBsAg
反彈，而於第
60
～
81
周繼續治療未再下降，提示當療效指標不再改善時可能需要暫時停止
Peg-JFNα
治療。
在第一次停止治療時，雖然與治療前相比較
HBsAg
水平下降了
2
l
g
以上，但停藥後仍出現病毒複製和肝炎復發。
在第一輪治療中，患者共治療81周，但有效的治療周可能只有 36周（因為前36周有HBVDNA和HBsAg應答，而後無HBsAg下降），因此無效的延續治療可能無助於提高療效。
在第二輪治療中，與第一輪治療相似，早期有應答，但後續治療
HBsAg
下降極為緩慢，而採用間歇治療和聯合治療後，最終獲得
HBsAg
消失和血清學轉換。
本病例提示，即使患者早期有極好的應答，但
HBsAg
無持續下降，或者下降幅度較小時，需要暫停治療，以恢復干擾素的敏感性。停藥期間予強效核苷（酸）類似物
NA
維持，以免病毒學反彈，同時鞏固干擾素治療的效果。
特別是對於追求
功能性
治癒的患者，更不能因為前期的HBsAg 已經很低，而不使用NA 維持。
不使用
NA
的情況下，一旦停用干擾素後病毒學反彈，則需要從頭再治。本病例提示，對療效極佳的患者，療程需要持續至
HBsAg
消失。
病例二
患者男性，
27
歲。基線
HBVDNA1。43×10
^6
IU/ml
，
HBsAg 7000IUml
，
HBeAg 116SCO
。
ALT 79 U/L
，肝臟組織學檢查為
G2S1
。
Peg-IFNα
單藥治療至
36
周，
HBVDNA
轉陰，且
HBsAg
和
HBeAg
下降非常顯著。但在後續的第
36
～
72
周治療中，
HBsAg
幾乎未下降。雖然在第
72
～
86
周繼續顯著下降，但在其後的第
86
～
183
周下降極為緩慢，故暫停
Peg- IFNa
治療，停藥期間予
ETV
維持治療，防止
HBV DNA
反彈。於第
214
周再次加用
Peg- IFNa
治療，在第
253
周
HBeAg
消失，第
258
周獲得
HBsAg
血清學轉換。
患者基線
HBsAg
水平相對較低，且肝臟組織學檢查有顯著的炎症，應為干擾素治療優勢患者。單用干擾素治療至第
36
周，患者取得了極好的
HBVDNA
、
HBsAg
和
HBeAg
應答，但在此後治療的
36
周，
HBSAg
未下降，雖然與第
72
周比較，在第
86
周有顯著下降，而此後的
64
周（第
86
～
170
周）下降極為緩慢，而不得不暫停干擾素治療。停用干擾素期間予
ETV
維持，雖然未使用干擾素治療，但
HBsAg
仍有所下降。在此後採用
ETV
聯合
Peg- IFNa
治療，最終獲得
HBeAg
和
HBsAg
血清學轉換。本病例提示，
HBsAg水平的變化和 HBeAg 的變化不一定相平行，其中只要有一個指標應答不能持續，
可以
考慮暫停干擾素治療，以恢復患者的干擾素敏感性
。在此後的第二輪干擾素治療中，加上
ETV
才獲得
HBeAg
血清學轉換和
HBsAg
消失，可能與加用
ETV
有效抑制了
HBV DNA
複製有關。
在慢性乙型肝炎干擾素抗病毒治療中，對病毒真正的免疫控制是透過治療使
HBVDNA
達到檢測限以下、病毒抗原消失和血清學轉換，並清除病毒感染的肝細胞。病毒和抗原的存在表明未解除病毒對免疫功能的抑制，因此干擾素抗乙肝病毒治療，以達到治療目標為終點。
但在干擾素抗乙肝病毒治療中，存在以下幾個特點
∶①
刺激
NK
細胞功能，介導對病毒感染細胞的殺傷和清除
；②
誘導抗病毒蛋白表達，抑制病毒複製和降低
cDNA
與病毒抗原水平
；③
引起
HBV
特異性
CTL
細胞耗竭
；④
治療過程中干擾素受體表達下調。
因此，干擾素在治療
6
個月後常常表現為病毒和抗原不再持續下降，以致延長治療時間不能進一步提高療效，只有停止治療，使干擾素受體表達上調和恢復對干擾素的敏感性，才能在以後的治療中再次不斷降低病毒載量和抗原含量。以上病例均是如此，但在干擾素間歇期間，需使用
NA
防止病毒學反彈。間隙和輪換治療是最佳化干擾素治療，達到更高目標的重要手段