美國 FDA 用於審評新藥和生物製品的過程在一些臨界案例中被發現不一致，並且未能依賴先前決定中使用的證據標準。這是根據一個系列案例分析得出的結果，該案列分析［1］審查了近年來 22 個“驚險過關”的申請。

研究結果發表在《內科醫學年鑑》上，表明在某些情況下，FDA 根據對證據的重新解釋而不是新證據修改了最初的否決意見。作者還指出，在 FDA 的批准檔案中，FDA 沒有提及從之前批准做出的推斷。

斯坦福大學的 Perrine Janiaud 博士及其同事寫道，“我們看到多個證據要求在審評週期中發生變化，一些決定不是因為新證據而改變，而是因為考量藥物的部門發生了變化。在兩個案例中，申請人將自己過去的決定告知 FDA，從而使天平轉向了批准。雖然每個決定都有一個可解釋的內在邏輯，但尚不清楚相同的推理是否適用於其它案例；每個決定都引用了一個定製的理由。”

該研究是斯坦福大學的研究人員與 FDA 藥品審評與研究中心（CDER）和生物製品審評與研究中心（CBER）生物統計辦公室工作人員合作進行的，主要由 FDA 資助。

研究旨在檢查 FDA 如何利用 1997 年《FDA 現代化法案》授予的監管靈活性，用於與危及生病的疾病和未竟治療相關的申請。研究人員審查了 2013 年至 2018 年期間批准的所有最初因療效問題而被 FDA 拒絕的原始新藥申請（NDA）和生物製品許可申請（BLA）。他們確定了 22 個符合標準的藥物和生物製品，並分析了完整的批准包，其中包括臨床、統計和總結審評，以及主任備忘錄、完全迴應函和批准函，在某些情況下還包括專家諮詢委員會的會議記錄。

由於 22 份申請中的每一份最初都被拒絕過，研究人員審查了 FDA 的完全迴應函以確定有效性方面的問題，然後審查了批准包以瞭解問題最終是如何得以解決的。

申請中最常見的缺陷之一（在 8 件申請中看到這一缺陷）是 FDA 和申請人之間關於主要終點的分歧。在某些情況下，申請人使用了 FDA 的替代終點表中未包含的替代終點。在其它情況下，申請人使用了批准的終點，但療效的臨床意義不清楚。最初拒絕的其它原因還包括試驗或終點的結果不一致，以及資料可靠性方面的缺陷，例如對缺失資料的不當解釋或不良的人群描述。

研究審查的 22 件申請中，總共有 15 件透過提供格外的資料（例如，新的關鍵研究、資料更正或新的亞組分析）解決了有效性問題。但是，在 22 件申請中的 7 件，沒有提供新資訊。

此外，研究人員找不到任何關於過去批准如何影響決策的參考。研究人員寫道，“沒有決策備忘錄提到在其它批准中使用的推理，這意味著 FDA 沒有傳統或結構來確保其決策的一致性。在法律領域，案例和司法管轄區之間的邏輯和推理的一致性是透過判例法來保持的；以前法官提出的論點被其他人使用和引用，儘管在不同的上下文和不同的證據，而這正是 FDA 面臨的情況。”

雖然 研究人員指出，這些是“驚險過關”的批准案例並不能代表 FDA 的絕大多數批准，但他們呼籲 FDA 改變他們的批准程式。他們呼籲 FDA 建立一個自己決策資料庫 ， 以便 FDA 工作人員可以快速檢索類似的相關批准，作為當前決策的推理的一部分。

［1］ Perrine Janiaud， Telba Irony， Estelle Russek-Cohen， et al。 U。S。 Food and Drug Administration Reasoning in Approval Decisions When Efficacy Evidence Is Borderline， 2013–2018。 Ann Intern Med。 ［Epub ahead of print 21 September 2021］。 doi：10。7326/M21-2918

作者：識林-藍杉