導讀：降低糖尿病患者肌肉減少症風險，7大類降糖藥物如何最佳化使用？
近日，Journal of cachexia，sarcopenia and muscle期刊（IF：12。91）發表的一篇綜述，為我們總結分析了主要抗糖尿病藥物調節肌肉質量/功能的最新研究進展，並討論了“以減少肌肉減少症風險”為目的抗糖尿病藥物的最佳選擇。
惡性迴圈——肌肉減少症、糖尿病與不良的血糖控制
骨骼肌減少症是一種肌肉消耗綜合徵，其特徵是骨骼肌質量（SMM）、質量和力量的進行性和全身性退行性損失，往往伴隨衰老和許多慢性病出現。除了肌肉萎縮，肌肉減少症患者摔倒、骨折和代謝性疾病的風險更高，導致生活質量的大大降低。
糖尿病患者骨骼肌減少症發生率較高（風險約是普通人的兩倍）。並且，
由於骨骼肌作為人體最大的組織在能量和代謝穩態中起著非常重要的作用，肌肉質量和功能的喪失會對血糖控制產生負面影響，與代謝紊亂形成惡性迴圈
（圖1）。改善肌肉質量，降低肌肉減少的風險對糖尿病患者的臨床護理具有特別重要的意義。
注：綠色，一般具有保護性；黑色，存在爭議；紅色：一般會帶來損害
圖1 降糖藥物對患者肌肉質量/表現的影響
7大類降糖藥物對肌肉的影響
當前證據表明，不同類別的降糖藥物對肌肉質量/功能有著不同的影響（圖1、表1）。
表1 7大類降糖藥對肌肉影響（當前證據）
注：FBFM，fat and bone-free mass脂肪和無骨（bone-free）質量；FFM，非脂肪質量；FM，脂肪量；GS，握力；SMI：骨骼肌指數；SMM，骨骼肌質量
1.胰島素
胰島素對於肌肉一般認為具有保護性。
除了調節血糖，胰島素還是肌肉蛋白質合成的有力刺激因子。不過，考慮到患者自身的胰島素抵抗、內皮功能障礙和糖尿病微血管病變，胰島素對T2DM患者肌肉質量的積極作用可能會“打折”。
此前一項針對日本患者的研究表明，胰島素治療可以減少下肢肌肉力量的下降（但不能減少上肢肌肉力量的下降）。最近的一項關於胰島素治療與肌肉引數變化的縱向研究表明，胰島素可以保留肌肉質量，但對肌肉功能似乎無影響（透過握力評估）。
值得注意的是，一些涉及胰島素治療和身體組成的早期臨床研究表明，胰島素誘導的體重增加主要歸因於脂肪和無脂肪質量（FFM）的增加。在T2DM患者中尤其典型，體重增加主要反映了主幹FM的增加。因此，胰島素治療對骨量的影響可能會因糖尿病型別的不同而有所不同，而T2DM的中心肥胖是否部分抵消了胰島素治療的其他好處仍有待確定。
2.磺脲類和格列奈類
磺脲類和格列奈類對於肌肉一般認為會帶來損害。
磺醯脲類和格列奈類藥物透過抑制ATP敏感的K+（KATP）通道來刺激胰島素分泌，起到降糖作用。
臨床前資料表明KATP通道阻滯劑與肌肉萎縮有關。此外，研究發現格列本脲能增強慢肌體中caspase-3的活性，降低蛋白質濃度與肌肉重量的比值。鑑於KATP通道與骨骼肌穩態之間的密切關係，磺醯脲類和格列奈類對KATP通道的抑制作用增加了這些藥物可能對SMM和功能造成不良影響的可能性。
先前一項資料庫檢索研究調查了與磺脲類藥物和格列奈類藥物使用相關的萎縮相關訊號。結果表明，在8個月的時間內，格列本脲類藥物報告中發現0。27%患者出現了肌肉萎縮，是其他藥物總報告發生率的12倍。
提示藥物誘導的萎縮可能與KATP通道阻斷和線粒體琥珀酸脫氫酶活性的增強有關。提示對於骨骼肌減少傾向高的患者應慎用格列本脲等藥物。
3.二甲雙胍
二甲雙胍對於肌肉一般認為存在爭議。
二甲雙胍可透過多種機制來改善胰島素抵抗和高胰島素血癥，其代謝益處歸因於對多個組織的作用，通常包括肝臟、腸道、脂肪組織以及肌肉，最為主要的機制是啟用AMPK訊號通路。二甲雙胍治療期間通常伴隨著體重減輕，許多研究一致認為長期使用二甲雙胍與FM降低相關。然而，二甲雙胍對T2DM患者瘦體重的影響仍存在爭議。
Musi等人證實二甲雙胍治療10周後FFM無明顯變化。在29名新診斷T2DM患者長達6個月的臨床研究中也發現了類似的結果。相比之下，一項招募65歲以上非臥床男性的多中心縱向佇列研究表明，與未經治療的糖尿病患者或未經二甲雙胍治療的糖尿病患者相比，接受二甲雙胍治療的男性的總瘦體重或四肢瘦體重損失顯著減少。作者推測，這種作用可能是由AMPK刺激過氧化物酶體增殖物啟用受體-γ共啟用因子1α（PGC1α）上調所致。與此一致，據報道，在非糖尿病受試者中，服用二甲雙胍2個月可增加瘦體重和水分含量。
總體來說，儘管這些發現對身體組成的影響不一致，但在設計以二甲雙胍為基礎的糖尿病治療時，需要考慮骨骼質量和效能的影響。考慮到二甲雙胍可能導致食慾抑制和腸道寡肽吸收，臨床二甲雙胍治療時應考慮到肌肉減少的風險，特別是在T2DM女性和老年患者中。
4.噻唑烷二酮
TZDS對於肌肉一般認為存在爭議。
噻唑烷二酮（TZDs）類藥物透過啟用過氧化物酶體增殖啟用受體γ（PPAR-γ）來增強肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素敏感性。臨床前研究表明，TZDs作為胰島素增敏劑，可能在維持SMM及其功能方面發揮積極作用。特別是，對骨骼肌細胞的研究表明，羅格列酮透過PPAR-γ依賴機制減少細胞凋亡。也有報道稱，羅格列酮能有效抑制炎症介質誘導的核因子κB（NF-κB）轉錄，這可以減輕培養骨骼肌肌管中的蛋白質降解。
Lee等的一項早期多中心縱向研究報告稱，TZD可減少空腹血糖受損或糖尿病患者的肌肉質量損失。然而，ACT NOW試驗顯示，在接受吡格列酮治療33。6個月後，糖尿病前期患者的腿部瘦體重顯著降低，體重顯著增加，而整體瘦體重沒有變化。
而早期的病例報告顯示，部分T2DM患者在接受吡格列酮或曲格列酮治療後出現急性橫紋肌溶解。因此，遇到伴有骨骼肌疾病的患者時，開具TZD需謹慎。
5.GLP-1RA
GLP-1RA對於肌肉一般認為具有保護性。
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種由腸L細胞分泌的天然腸促胰島素激素，可增強葡萄糖依賴性胰島素的分泌、恢復胰腺β細胞的葡萄糖敏感性和抑制胰高血糖素釋放。
Pernaet等評估了利拉魯肽在超重/肥胖老年T2DM患者中的作用。接受利拉魯肽治療24周，科研人員發現體重下降主要是由於FM的降低，而利拉魯肽可以防止肌肉蛋白的降解，維持骨骼肌的穩定。然而，在另一項涉及21例血液透析的T2DM患者的研究中，在胰島素治療中加入杜拉魯肽可顯著降低FM和SMM，提示該藥存在肌減少風險。最近的一項隨機對照試驗的薈萃分析也表明semaglutide與體重減輕和FFM降低有關，這促使我們有必要了解藥物特異性對肌少症引數的影響。
6.DPP-4i
DPP-4i對於肌肉一般認為具有保護性。
二肽基肽酶IV抑制劑（DPP-4i）如西格列汀、維格列汀和沙格列汀可增加內源性GLP-1以達到降糖效果。雖然DPP-4i不會增加T2DM患者的體重，但研究發現它有改善骨骼肌損傷的潛力。如上文所述，糖尿病患者的運動障礙主要發生在下肢，尤其是股四頭肌。Bouchiet在一項回顧性研究中證實了DPP-4i對T2DM患者肌肉功能障礙的保護作用，特別是對下肢肌肉的保護作用。
在一項80例老年T2DM患者的臨床研究中，與磺脲類藥物治療相比，DPP-4i（維格列汀50mg bid或西格列汀100mg /天或沙格列汀5mg /天）顯示出更好的肌肉減少引數（FFM、SMM、肌肉力量和步態速度）。這些臨床益處得到了動物研究的支援。例如，Bianchiet等人證明PKF275-055（一種vildagliptin類似物）可以部分改善鏈脲佐菌素誘導的1型糖尿病大鼠白纖維肌肉損傷。Enokiet等發現teneliliptin有治療慢性腎臟疾病（CKD）小鼠肌肉功能障礙的潛力，提示teneliliptin不僅可以透過GLP-1間接發揮細胞保護作用，還可以直接作用於CKD誘導的肌肉萎縮。此外，Giannoccoet等發現西格列汀可上調自發性高血壓大鼠心肌和骨骼肌中GLUT4的位移和表達。
有趣的是，FDA警告稱，高劑量DPP-4i可在猴子身上引起急性毒性，包括肌酸激酶（CK）活性的增加（CK活性的病理升高在肌肉萎縮症中很常見）。不過，研究人員也指出，維格列汀引起的急性毒性似乎只存在於猴子身上，目前還不確定它是否會發生在人類身上。因此，DPP-4i在臨床應用中對骨骼肌的影響還需要進一步的研究。
7.SGLT-2i
SGLT-2i對於肌肉一般認為存在爭議。
鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑（SGLT-2i）透過選擇性地抑制SGLT2，減少近端小管葡萄糖的再吸收，增加尿糖排洩，降低血糖濃度。
目前使用的代表性藥物包括達格列淨、卡格列淨、恩格列淨等。SGLT2i在誘導體重減輕方面效果良好，其中約90%的體重減輕是由於FM的減少。其他一些研究也表明，在T2DM患者中使用SGLT2i可以減少三分之二的FM和三分之一的瘦體重。
然而，一項隨機對照試驗發現，治療24周後，達格列淨顯著減少皮下和內臟脂肪，但對瘦肉組織沒有影響。Sasaki等人發現，使用luseogliflozin治療的T2DM患者的SMM在治療36周後沒有顯著變化，而骨礦物質含量（BMC）在治療12周後僅短暫下降，然後保持不變。
與這些臨床研究結果一致，當飲食誘導肥胖（DIO）大鼠接受tofogliflozin治療時，骨量和瘦體重沒有顯著變化。有趣的是，Naznine等人發現，用卡格列淨治療8周可導致小鼠體重減輕，其特徵是內臟和皮下脂肪質量減少。儘管有這些發現，仍有人擔心SGLT2i可能導致肌肉和骨量損失、骨質疏鬆和身體功能下降。
降低肌肉減少風險，注意降糖藥物的合理使用
綜上所述：
二甲雙胍、TZD和SGLT2i：
二甲雙胍、TZD和SGLT2i對肌肉的影響仍
存在爭議
，需要更多的個體化臨床研究。
磺醯脲類和格列奈類：
幾乎所有的研究都證明了磺醯脲類和格列奈類藥物對骨骼肌有
不良影響
，提示有骨骼肌減少症的糖尿病患者需要避免使用這些藥物。
GLP-1RA和DPP-4i：
GLP-1RA和DPP-4i
可能有利於肌肉保護
，不僅會減少肌肉質量的損失，還能促進肌肉收縮和改善肌肉損傷。
胰島素：
雖然有研究表明胰島素會增加T2DM患者的肌肉質量，但胰島素帶來的增重作用不可忽視，在T2DM患者的治療中應
慎重考慮
。
醫脈通編譯整理自：Zhang X，Zhao Y， Chen S，et al。 Anti-diabetic drugs and sarcopenia：emerging links，mechanistic insights，and clinical implications［J］。J Cachexia Sarcopenia Muscle，2021。