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前列腺特異性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一種在前列腺癌（PCa）細胞表面高度表達的跨膜蛋白，在其他腫瘤或正常組織中表達很少。隨著疾病惡性程度的增高或發生復發轉移時，PCa細胞表達PSMA的量也相應增加。研究表明，PSMA的表達與腫瘤的進展和預後等密切相關。2021年歐洲泌尿外科年會（EAU）會議中報道了多個PSMA診斷和治療相關研究的初步結果。
一、PSMA作為預測指標的相關研究
Abstract 0836 在PCa復發患者中，對68Ga-PSMA PET結果預測的諾莫預測列線圖進行外部人群驗證
研究目的：
既往研究中，研究者依據703名術後PSA控制不佳的人群，建立諾莫預測列線圖，對68Ga-PSMA-11-PET/CT陽性率進行預測。此次研究中，研究者希望在外部多中心佇列中驗證諾莫列線圖的預測精準度、最佳臨界值和臨床意義。
研究方法：
回顧性納入6家中心的1639例生化復發（BCR）的患者，評估PSMA-PET的檢出率；採用多變數邏輯迴歸模型評價預測因素；採用原始研究的諾莫列線圖的係數進行驗證（圖1）。計算定量預測係數（PA），評估預測模型高估或低估的程度；進行決策曲線分析，評價列線圖的淨效益。
圖1 諾莫預測列線圖及具體系數
研究結果：
驗證佇列中，PSMA-PET/CT的總檢出率為53。8%，原始人群為51。2%；
多變數分析中，ISUP分級組（ISUP 5 OR 1。76）， PET/CT PSA（0。5-0。99ng/ml OR 3。64；1-1。99 ng/ml OR 6。27；≥2ng/ml OR 13。48），PSADT（6-11。9個月 OR 2。84； 3-5。9個月或9。12個月）；和臨床情況（組2 OR 1。37，組4 OR 5。13）是68Ga-PSMA PET/CT陽性結果的獨立預測因素（均p≤0。02）；
驗證佇列中，莫諾列線圖的定量預測係數（PA，圖2），與原始模型類似，均為82%；
決策曲線分析顯示（圖3），採用該莫諾列線圖，臨床淨收益提高20%。
圖2 驗證佇列中，莫諾列線圖的定量預測係數（PA）與原始資料類似，均為82%。
圖3 決策曲線分析顯示，採用莫諾列線圖，臨床淨收益提高20%。
研究結論：
諾莫列線圖在外部驗證人群中顯示了良好的預測效能，可以幫助臨床醫生選擇可以從68Ga-PSMA PET/CT中獲益最大的患者。
Abstract 0910 PEDAL試驗公佈初步結果公佈：多引數MRI和18F-PSMA-PET/CT對PCa診斷和定位能力的前瞻性單臂配對比較
研究目的：
透過與多引數MRI（mpMRI）比較，探討18F-DCFPyl-PSMA-PET/CT檢測前列腺病變的準確性。
研究方法：
本研究為前瞻性單臂配對比較試驗，比較mpMRI和18F-DCFPyl-PSMA-PET/CT對可疑前列腺病變的檢測和定位情況。
研究結果：
共納入54個有完整影像學檢測結果的患者。中位年齡66歲，中位PSA水平6。15ng/ml。前列腺mpMRI檢測到35個病灶（PIRADS 3），而PSMA-PET/CT檢測到40個病灶（SUVmax 7。0）。mpMRI和PSMA-PET/CT均檢出25個病灶，僅PSMA-PET/CT檢出15個病灶。在34名接受前列腺活檢的男性中，有25例確診PCa，其中17個（73。8%）在兩種影像學檢測結果均陽性。此外，PSMA-PET/CT進一步發現了3個（13%）mpMRI未發現的臨床顯著病變，並診斷出11例轉移性疾病。
研究結果：
18F-DCFPyl PSMA-PET/CT能夠檢測到mpMRI檢測出的前列腺病變，並能識別其它臨床顯著病變。PSMA-PET/CT對轉移病灶的高檢出率降低了患者進行二次病理分期的需要。這些早期的結果為後續試驗開展提供依據。
Abstract 0914 PSMA-PET和多引數磁共振成像對PCa患者早期生化進展的預測分析
研究目的：
透過對接受機器人輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術（RARP）的侷限期PCa的多個常規預後變數、多引數磁共振成像（mpMRI），和PSMA-PET成像等多個變數進行分析，尋找腫瘤早期結局的預測指標。
研究方法：
研究共納入500例接受RARP和擴大盆腔淋巴結清掃術（ePLND）的患者，結局指標為發生生化進展（PSA≥0。2 ng/ml）。採用Cox迴歸分析評估生化進展的預測因素，包括初始PSA、病理活檢分級組（GG）、mpMRI T分期和PSMA-PET成像的淋巴結狀態（miN0 vs。 miN1）。
研究結果：
中位總隨訪時間為12。8個月（IQR 6。6-22。3）。評估術後生化進展情況，如圖4所示，初始PSA值，活檢GG，mpMRI T分期和PSMA-PET成像的淋巴結狀態（miN0 vs。 miN1）是疾病生化進展的獨立預測因子。
圖4 Cox 迴歸分析
此外，PSMA-PET的盆腔淋巴結轉移的數量與生化進展顯著相關：1個盆腔淋巴結轉移vs。無轉移灶，OR=2。60，95%CI 1。57-4。31，p
研究結論：
初始PSA值、活檢GG≥4、mpMRI顯示≥rT3疾病和PSMA-PET miN1是RARP術後早期生化進展的預測因素。此外，盆腔淋巴結轉移的數量分期PSMA-PET與生化進展相關。早期識別術後生化進展風險高的患者，能夠對患者後續治療提供更多的選擇依據。
Abstract 1175 挽救性放療佇列中PSMA-PET對MFS影響的長期驗證
研究目的：
既往研究顯示，在根治性RP後生化進展的人群中，PSMA-PET陰性的患者對於挽救性放療的應答率顯著高於PSMA-PET陽性患者。然而，尚未看到更多長期隨訪結果，如長期無轉移生存（MFS）。
研究方法：
回顧性納入2012年-2018年間接RP後接受挽救性放療的侷限期PCa患者。根據患者PSMA-PET檢測結果分為PSMA陽性、PSMA陰性和未接受PSMA檢測三組。根據臨床症狀和接受ADT治療的情況按照4：1進行傾向性評分。採用單變數Kaplan-Meier分析6年MFS，Cox比例風險模型計算PSMA-PET與MFS之間的相關性。所有檢驗均為雙側，顯著性水平為p
研究結果：
共納入1784位患者，按照PSMA-PET的檢測進行分組，具體RP生化復發時間、PSA、ADT治療等情況，如表1所示：
表1 患者基本情況
在多變數Cox迴歸分析中，與“無PSMA PET”相比，“陰性”和“陽性”PSMA-PET與更差的MFS獨立相關（PSMA-PET陰性：HR 2。38， CI 1。12-5。04， p=0。02；PSMA-PET陽性：HR 24。55， CI 15。60-38。63， p
研究結論：
透過校正臨床特徵、不同治療方式等因素之後，PSMA-PET結果對MFS仍具有高度預測作用。
Abstract 1203 PSMA-PET的區域淋巴結轉移情況與根治性前列腺切除術（RP）後無BCR和無治療生存期相關
研究目的：
探討RP和盆腔淋巴結清掃術（PLND）術前PSMA-PET對BCR和輔助或挽救性治療時間的影響。
研究方法：
收集在2013-2017年期間，接受68Ga-PSMA-11 PET檢測，隨後行RP和PLND治療的PCa患者（64例中危，166例高危），觀察無BCR時間和無治療生存期。
研究結果：
共納入230例患者，其中4例（6。2%）中危患者和47例（28。3%）高危患者存在前列腺外PSMA-PET陽性病灶；66例（28。7%）為淋巴結組織病理學陽性（pN1）。中位隨訪30。2個月，其中50。4%（n=116）的患者發生了BCR，46。5% （n=107）的患者接受了輔助或挽救性治療。組織病理學檢測結果和PSMA-PET檢測結果如表2所示，與淋巴結組織病理學檢測相比，PSMA-PET的敏感性為48。5%，特異性95。7%，陽性預測率達到82。1%，陰性預測率82。2%。
表2 患者淋巴結檢測組織病理學結果和PSMA-PET檢測結果
pN1且PSMA-PET LN陽性的患者，無BCR生存期和無治療生存期獲益最差（1。7個月， 2。6個月），pN1且PSMA PET LN陰性的患者次之（7。5個月，8。9個月），組織學和PSMA-PET上無淋巴結轉移證據的患者最好（均為36個月），圖5。
圖5 根據PSMA-PET結果和淋巴結組織病理學檢測結果進行分層的生存分析結果，A 無BCR生存期，B 無治療生存期。
研究結論：
儘管接受了徹底的PLND，但在RP前PSMA-PET顯示淋巴結陽性的患者仍需要早期BCR和輔助/挽救性治療。因此，PSMA-PET檢測結果有助於患者的諮詢，更嚴格的隨訪計劃，以及計劃新/輔助治療選擇。
Abstract 1204 術前PSMA-PET/CT檢測可作為早期BCR的預測因子
研究目的：
在RP合併盆腔淋巴結清掃（ePLND）術後疑似淋巴結轉移（LN）的患者中，分析PSMA-PET/CT對於PSA持續（BCP）和早期BCR的預測價值。
研究方法：
納入術前接受68Ga/18F-PSMA PET/CT檢查，隨後進行RP和ePLND的新診斷為中度或高危PCa患者。BCP定義為術後6-20周血清PSA水平≥0。1 ng/ml。早期BCR定義為在術後12個月內隨訪，PSA持續可測（>0。2 ng/ml）。根據患者在PSMA-PET/CT上的LN狀態，將患者分為PSMA-或PSMA+，並根據ePLND確定的淋巴結組織學狀態（pN）進行分層。
研究結果：
連續納入1058接受RP的患者，其中213例符合納入標準。PSMA陰性組與PSMA陽性組在年齡、術前PSA水平、T分期、ISUP分級、手術切緣或淋巴結轉移方面均無統計學差異。切除LN個數的中位數為20（IQR 15-26）。PSMA-PET/CT結果與ePLND的組織學結果如表3所示。PSMA檢測的敏感性為29%，特異性83%，陽性預測率33%，陰性預測率達到80%。和淋巴結組織病理學檢測相比，PSMA的準確性達到71%。
表3 患者淋巴結檢測組織病理學結果和PSMA-PET檢測結果
在有完整資料的患者中，12%的患者（26/211）出現BCP，21%的患者（23/110）出現早期BCR。根據PSMA-PET和pN狀態細分的患者BCP和BCR發生率如圖6所示（未進行多因素校正）。PSMA-PET +/pN1組與PSMA-PET -/pN1組相比，BCP和BCR風險均顯著增加（p=0。004；p
圖6 PCa根治術後發生BCP和BCR的情況
研究結論：
PSMA-PET陰性患者中，仍有20%淋巴結組織學檢測結果呈陽性。因此術前PSMA-PET/CT陰性的患者仍需要考慮ePLND；術前PSMA-PET/CT陽性和pN1確診的患者與PSMA-PET/CT陰性的患者相比，BCP和早期BCR的風險顯著增加。
二、PSMA核素治療的相關研究
Abstract 1205177Lu-PSMA-I&T（LuPSMA）放射性核素在高危PCa新輔助治療的可行性研究
研究目的：
透過開放標籤的單臂臨床試驗，評估新輔助LuPSMA聯合RP伴PLND，治療HRPCa的安全性和腫瘤的短期預後。
研究方法：
連續入組計劃接受68Ga- PSMA PET/CT檢查的HRPCa患者，在RP合併PLND前6周和8周接受兩次7。4 GBq的LuPSMA治療。記錄LuPSMA的副作用和相關手術指標，記錄最終的手術病理結果和術後生化反應。所有患者在基線和術後隨訪期間完成了有效的健康相關生活質量問卷調查。
研究結果：
共有7位患者接受了兩次LuPSMA治療，其中有6位患者已經接受手術治療。中位年齡66歲（IQR為60、68），中位基線PSA為11。4 ng/dL（IQR為7。6、27）。Gleason分級第4組4例，Gleason分級第5組3例。在LuPSMA治療期間唯一報道的不良事件是1例患者（14%）發生疲勞。6例患者中2例術中出現前列腺周粘連，無術中併發症。中位手術時長和中位估計失血量分別為240分鐘（IQR 200， 260）和250ml（IQR 200， 350）。術後唯一的不良事件是1例（14%）患者出現發熱症狀。患者平均住院時間為3天（IQR 2，4）。6個最終手術標本中有4個出現了與治療相關的組織學改變。2例患者的手術切緣為陽性。所有患者均觀察到生化反應，術後中位PSA為0。01 ng/dL（IQR 0。01， 0。07）。6例患者術後3個月內需要尿墊的數量均≤1個。
研究結論：
初步研究結果表明，在HRPCa患者中進行兩次 LuPSMA聯合RP治療具有很好的安全性。雖然需要更長的隨訪，但LuPSMA治療似乎不會影響尿控的恢復。
專家點評
PSMA是一種II型跨膜蛋白，在PCa細胞中的表達是正常細胞的100至1000倍。有研究表明PSMA在癌細胞中的表達隨著腫瘤分級的升高而升高。PSMA由細胞內和外的兩部分基團組成，外部基團可以連線含有不同功能的配體，內部基團含有內吞反應的功能因子，可以增加放射性示蹤劑在細胞內部的聚集。這些特徵使PSMA成為了一個非常有發展潛力的生物靶標。無論是PSMA相關的影像學檢測，還是開發小分子放射性藥物（PSMA抑制劑），都受到越來越多研究者的關注。
此次EAU大會中報道了多個關於PSMA在PCa的診斷和治療中的新進展。
在侷限/局晚期患者中，無論是和穿刺活檢組織病理學檢查結果相比較，還是在PEDAL試驗中和多引數MRI的配對比較，PSMA-PET檢測都顯示出較高的靈敏度和特異性，並且能夠識別出mpMRI檢測以外的臨床顯著變化，為PSMA-PET檢測在明確患者臨床分期中的作用，提供了有力的證據支援。PSMA-PET在治療方案的療效和疾病預後中的預測價值也得到了充分討論。PSMA-PET的淋巴結轉移部位與數量，和根治性PCa切除術、擴大淋巴結清掃術後生化進展的發生，挽救性放療方案制定以及長期的MFS獲益都密切相關。PSMA-PET的檢測結果對患者的生存預後具有較高的預測價值，有助於患者的諮詢，制定更嚴格的隨訪計劃。
然而PSMA-PET在國內尚未成為常規檢查專案，可及性差，且檢測費用昂貴。什麼樣的患者更需要進行PSMA-PET檢測，如何避免過度診斷，也成為臨床專家非常關注的問題。來自義大利的研究團隊建立了諾莫預測列線圖，對PSMA-PET檢測陽性率進行預測，該預測模型在外部多中心佇列中得到驗證。透過直觀視覺化的列線圖，幫助臨床醫生選擇可以從68Ga-PSMA PET/CT中獲益最大的患者。該諾莫列線圖為PSMA-PET的檢測提供了一定的選擇依據，但是仍需要在中國人群中進行驗證。
除了在診斷中的應用，PSMA相關的靶向治療也受到廣泛關注。在今年ASCO-GU和ASCO會議中陸續公佈了多個PSMA相關的放射性配體治療（RLT）的臨床研究，尤其是177Lu-PSMA-617的VISION研究，已經進入III期研究，為mCRPC患者帶來更多生存的可能性。在此次EAU大會中，研究者就另一個PSMA相關的核素療法LuPSMA在HRPCa新輔助治療中的獲益進行分析，初步結果顯示LuPSMA的安全性很好，並且不影響術後尿控的恢復，為RLT在早期的患者中的研究提供了安全性證據。
基於PSMA的結構的先天優勢，放射性核素標記的小分子PSMA配體在PCa的診斷和治療過程中表現出極大的潛能。越來越多的臨床研究支援PSMA-PET檢測作為患者早期臨床結局的預測因子。然而已釋出的研究更多是單中心的，或者是回顧性的，樣本量小，缺乏更高級別的證據支援；依託於PSMA的核素治療方案，也尚在探索期。如何將PSMA-PET檢測的預後分析結果向臨床轉化，如何選擇檢測獲益最大的人群，形成適合中國人群的檢測和治療方案，仍然需要更多的探索和驗證。
專家簡介
丁國慶 教授
浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院黨委副書記
泌尿外科副主任，博士，主任醫師
浙江省醫學會泌尿外科學分會常委，微創學組副組長
浙江省醫師協會泌尿生殖系腫瘤專委會副主委
浙江省醫師協會微創外科專委會委員
浙江省抗癌協會泌尿生殖系腫瘤專委會副主委
浙江省康復醫學會泌尿男科康復專委會副主委
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