導讀

吸入性糖皮質激素（ICS）是各個指南推薦控制兒童哮喘的基石，但在評價藥物治療有效性的同時，還需要關注藥物的安全性，不良反應的識別及預防應得到高度重視。

作者：

上海市醫學會兒科學分會呼吸學組

通訊作者：

殷勇，盧燕鳴，洪建國

作者單位：

上海兒童醫學中心兒科醫療聯合體（浦東）

本文刊發於

中華實用兒科臨床雜誌，2021，36（20）：1521-1528。

與口服糖皮質激素相比，ICS 不良反應少。儘管 ICS 相對溫和且不良反應發生率低，但隨著 ICS 向肺部輸送的改善，全身吸收的增加，也會出現與口服糖皮質激素相似的不良反應。ICS 不良反應分為區域性及系統性不良反應。

一、區域性不良反應

區域性不良反應由 ICS 殘留物刺激口嚥氣道黏膜引起，在各個年齡段都會出現，發生率報告範圍差異較大（5%～60%），除與藥物種類、輸送裝置、使用劑量和使用頻率相關外，還與患兒年齡及藥物依從性等因素相關，表現為咳嗽、發音困難、聲音嘶啞、清咽、自覺口渴及口腔念珠菌病，口周皮炎和舌體肥大發生率較低。

此外，同時使用全身糖皮質激素、抗生素及合併糖尿病的患兒，ICS 區域性不良反應風險會增加。

咳嗽：

雖然區域性不良反應影響較小，但會降低兒童生活質量及治療依從性。咳嗽通常與壓力定量吸入器（pMDI）的關係更大，而使用乾粉吸入器（DPI）一般只有在配方中含有大量乳糖時會出現咳嗽。

發音困難及聲音嘶啞：

與糖皮質激素導致的肌病相關，持續聲音嘶啞應注意排除其他疾病。

清咽：

ICS 引起的化學性咽喉炎可出現類似咽喉返流的清咽表現；

口渴與口腔念珠菌病

相關或由咽喉刺激引起；口腔念珠菌與使用 ICS 後區域性免疫抑制或唾液葡萄糖水平升高相關。

減少 ICS 劑量可以緩解患兒 47% 的咽喉部症狀，臨床醫師可透過使用最低有效劑量控制疾病，選擇或更換合適的給藥裝置及藥物（使用 pMDI 時可加用儲霧罐），指導患兒吸藥後及時漱口減少口腔藥物沉積。

一旦出現不良反應時可予以對症處理（鵝口瘡可用含有制黴菌素的漱口水進行治療），或停藥 1～2 d，以減輕區域性不良反應發生。

二、

系統不良反應

不同 ICS 的生物利用度、受體親和力、親脂質性、肺沉積量及肝臟首過代謝率存在差異；給藥裝置、氣溶膠配方、實際給藥數量及疾病本身（部分患兒有結構性和氣道功能改變）等因素共同決定了 ICS 全身暴露量。

糖皮質激素受體廣泛分佈於肺組織，ICS 與肺部受體結合產生有益效應，與肺外受體結合則產生有害效應。口腔沉積和肺沉積會受到顆粒大小的影響，顆粒越小，口腔沉積量越少，肺沉積越多。

ICS 系統不良反應負荷是輸送至肺而吸收入血的藥物量及透過肝臟首過代謝藥物量的總和，故肺沉積增多，將增加系統不良反應風險，主要表現為對身高、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）、骨密度的影響，增加其白內障或青光眼和糖代謝異常的風險。

1. ICS 對身高的影響

ICS 對兒童身高的潛在不良影響受到關注，其對生長的抑制效應幾乎存在於兒童生長軸的每個層次，包括生長激素的脈衝釋放、受體表達、胰島素樣生長因子-1的生物活性、成骨細胞的活性等。

兒童的身高增長是一個動態過程，受眾多因素影響，包括生長階段如處在生長髮育的減速期、遺傳因素以及存在慢性並存病，如存在與哮喘不相關的生長抑制或生長激素缺乏等。

中低劑量 ICS 對兒童生長速度也存在一定衰減效應。Meta分析提示每日吸入中低劑量 ICS 3 個月~6 年，可降低生長速率達 0。48 cm/年；而高劑量 ICS 使用則顯示出更大的生長抑制。

治療年齡對身高的影響也需要考慮在內，3 歲及以下兒童使用 2 年中等劑量 ICS 治療可以導致用藥早期生長速度的減慢，停藥後 3 歲兒童的生長速率有明顯追趕，而 2 歲以下兒童停藥後並未有明顯的追趕；在青春期前每天使用 ICS 1 年，成年後平均身高減少 1 cm，這表明青春期前 ICS 暴露可能對成年後身高有持續影響。

ICS治療療程越長，對骨代謝的影響越大，越容易引起生長遲緩。哮喘兒童同時使用治療鼻炎或溼疹的類固醇藥物，最終因暴露總量上升而增加對身高影響的風險。

此外，哮喘及注意缺陷多動障礙（ADHD）的同步治療會透過不同的途徑產生協同效應而產生生長的抑制作用。

總體來說，規範ICS治療對身高影響很小，安全性高，益處要遠高於風險［2］。

當開始使用 ICS 控制哮喘時，尤其存在影響身高的危險因素時，應仔細評估 ICS 對兒童生長潛在的不良影響，監測身高增長（尤其是在治療後的前 1～2 年應每 3～6 個月測量身高），當發現身高出現 > 2SD 降低或增長速度下降時，應及時分析原因。

哮喘控制不佳時，首先應積極尋找原因，並採取相應措施。需要調整方案時，也可以選擇加用其他控制治療藥物（LABA 或 LTRA），而不是一味提高 ICS 劑量；高劑量 ICS 僅限於短時用於急性發作及強化治療，一般不超過 1～2 周；一旦哮喘控制，應調整 ICS 至最低有效劑量，將 ICS 抑制生長的風險降至最低。

2. ICS 對 HPA 軸的影響

腎上腺抑制是由生理應激期皮質醇產生不足引起的。ICS 可減少內源性皮質醇的產生，HPA 軸抑制可被掩蓋。但當患兒處於壓力之下（如感染、受傷、燒傷或手術），機體對皮質醇的需求超過了外源性類固醇供應，則促進了腎上腺功能不全的發生。突然停止大劑量 ICS 的使用也會出現同樣效果。

腎上腺功能不全的臨床表現會隨腎上腺功能喪失及患兒承受壓力的程度不同等因素髮生變化。臨床表現從非特異性的症狀（疲勞、頭痛、腹痛、厭食、體質量減輕、嗜睡、嘔吐及色素沉著）至較重表現（全身無力、低血壓、急性低血糖、抽搐、意識減退，甚至昏迷）。

使用標準劑量的 ICS 也有可能出現腎上腺功能不全。ICS 劑量越大，使用時間越長，腎上腺抑制的風險越高。

此外，腎上腺抑制是使用 ICS 後可能危及生命的不良反應，甚至可以在停用 ICS 後 1 年出現。

使用 ICS 後是否出現腎上腺抑制取決於類固醇型別、治療時間、劑量及個體差異等因素。腎上腺抑制可以出現在高劑量或長期使用標準劑量的 ICS 患兒中，存在危險因素時，風險上升。

有下列情形需做腎上腺抑制篩查：

（1）兒童使用高劑量 ICS（≥ 12 歲使用 ≥ 500 μg/d 或相當劑量的丙酸氟替卡松，＜ 12 歲兒童使用 ≥ 200 μg/d 或相當劑量的丙酸氟替卡松）超過 6 個月。

（2）使用中等劑量 ICS（≥ 12 歲使用 ＞ 250～500 μg/d 或相當劑量的丙酸氟替卡松，＜ 12 歲兒童使用 ＞ 100～200 μg/d）患兒存在增加全身皮質類固醇暴露的危險因素（ICS 劑量處於劑量範圍上限、延長了治療時間、同時使用鼻用和外用糖皮質激素、藥物治療依從性高、近期頻繁口服類固醇激素和體質量小於同年齡兒童），需警惕 HPA 抑制。

（3）有腎上腺功能不足的症狀和體徵的兒童（不論 ICS 劑量）。

篩選方法首選是測定清晨血清皮質醇水平，必要時行激發試驗。臨床醫師應採用儘可能低的有效劑量 ICS，一旦出現腎上腺抑制均應聯合內分泌醫師進行診治：調整身體壓力環境，新增其他控制藥物安全減少 ICS，使用生理劑量的氫化可的松 8～10 mg/（m2·d）至清晨血清皮質醇濃度恢復正常（需 6～12 個月）。

3. ICS對骨密度的影響

糖皮質激素能夠增加破骨細胞活性、抑制成骨細胞活性而導致骨吸收加速，同時促進維生素 D（VitD）失活而增加骨吸收風險。接受 ICS 治療的患兒，同時長期服用可以引起骨密度降低的藥物（如頻繁口服類固醇，具有累積效應）、患有慢性疾病或營養不良是骨密度降低的高危因素。

中低劑量的 ICS 對兒童骨密度無影響，而高劑量 ICS 可以降低骨密度。但兒童時期使用 ICS 對骨密度的變化常達不到有臨床意義的閾值，且時間短暫，可能不會持續到成年。

長期使用 ICS 的哮喘患兒應營養均衡（適當使用豆製品及奶製品，避免碳酸飲料）、保證良好睡眠、避免被動吸菸等不良環境因素有助於提升骨密度。

糖皮質激素導致的骨密度下降是可逆的，一旦停止使用，骨密度可升高。VitD在哮喘的發病機制中起一定作用，其缺乏更易發生哮喘急性加重，而哮喘控制不良也可以導致 VitD 水平下降。

如患兒不存在 VitD 缺乏的高危因素，無需進行常規檢測，可予每日 VitD 400~800 單位補充及保證鈣攝入充足以減少骨密度降低的風險；當 VitD 水平 < 30 ng/mL 則需要更高劑量補充，數月後複查 VitD 水平（避免單次大劑量補充）。

4. 眼部併發症

外源性糖皮質激素對眼睛最常見的不良反應是繼發性開角型青光眼和後囊下白內障。是否發生眼部併發症主要與激素劑量、用藥時間、患兒敏感性有關，劑量越大，用藥時間越長，患兒敏感性越高，發生眼部併發症的機率越高。

兒科研究中對 ICS 使用致眼部併發症報道有限，治療劑量的 ICS 使用與無家族史兒童眼部併發症的風險增加無關，但也不能排除停藥後發生的可能性。

當高劑量、長程使用 ICS 或存在家族史時應定期檢測眼壓及檢查是否患有白內障，以監測眼部疾病風險，一旦發現異常，應立即停止使用 ICS 並進行相關治療。

5. ICS 對糖代謝的影響

糖皮質激素主要透過促進肝臟糖異生和降低胰島素的敏感性而引起高血糖。使用 ICS 有增加糖尿病患兒血糖惡化的風險，且對葡萄糖水平的影響呈劑量依賴性。即使無糖尿病家族史的兒童使用 ICS 亦需考慮高血糖這一潛在不良影響的風險。

對糖尿病兒童在開始或調整 ICS 劑量時需要同時調整控制血糖的藥物，對於肥胖、糖尿病高危或存在家族史的非糖尿病兒童（尤其出現多尿、煩渴時）要注意血糖的監測。

ICS 是控制哮喘慢性氣道炎症的基石，由於療效可靠，安全性好、操作性強，在兒童哮喘長期控制治療中得到廣泛應用。在使用時應注意選擇正確的吸入裝置、藥物及指導患兒正確使用，透過用藥後漱口、及時減少藥物劑量而將不良反應的風險降至最低。

當需要長期、大劑量治療時，應注意評估效益-風險比，注意監測兒童生長，評估腎上腺功能、骨密度及眼部疾患風險。只要 ICS 處方和監管得當，受益明顯超過潛在風險。

分割線

吸入性糖皮質激素的不良反應識別與預防講完了，我們繼續來說一下可快速緩解症狀的 SABA、SAMA 和茶鹼以及控制症狀藥物 LABA 和 LTRA 的不良反應識別與預防。

短效 β2受體激動劑

SABA 是目前常用且有效的支氣管舒張劑，是所有年齡階段兒童哮喘急性發作的首選藥物。

常見不良反應包括：

（1）肌肉震顫：多見於面部及四肢肌肉。（2）心臟反應：表現為竇性心動過速及心悸，但很少出現心律失常。（3）代謝紊亂：低鉀血癥，嚴重者可導致心律失常；在常規治療劑量下血鉀下降幅度不大，但連續高劑量吸入、高劑量口服或靜脈使用 β2受體激動劑更容易出現低鉀血癥、Q-T 間期延長、血壓降低、心律失常甚至猝死等嚴重不良反應；血糖升高，對糖尿病患兒可能誘發酮症酸中毒。（4）頭痛、興奮。（5）增加哮喘嚴重發作和死亡風險：長期或過度依賴 SABA 可能掩蓋症狀的嚴重程度、造成耐藥和快速減敏現象。

SABA 具有親水性，能直接作用於細胞膜上的β2受體，數分鐘起效，約 30 min 達到作用高峰，維持時間為 4～8 h。

當出現肌肉震顫、心動過速、心悸、頭痛和興奮時，應及時停藥，一般停藥後 30 min 可消失；出現低鉀血癥時應及時予以糾正，對糖尿病患兒應慎用並注意血糖監測；當出現 β2受體耐藥時，予以停藥，一般 1 周後可恢復正常。

SABA 首次吸入時產生的肺功能改變最大，再次吸入有累加作用，而不良反應與劑量呈平行關係，再次使用藥物時減少用量可減輕上述不良反應；2021年全球哮喘防治創議（GINA）等國內外指南都強調按需使用 SABA，並建議使用 SABA 時應聯合使用 ICS，應避免不同劑型 β2受體激動劑的疊加使用；高劑量吸入或靜脈使用 β2受體激動劑僅限用於經常規劑量吸入SABA 及其他治療無效的哮喘重度發作患兒，並需給予心電圖、血氣及電解質等監測。

短效抗膽鹼能藥物

吸入型抗膽鹼能藥物透過與呼吸道 M 受體競爭性結合，阻斷乙醯膽鹼的活性而舒張氣道平滑肌。

藥物相關不良反應為：

（1）消化道症狀：口乾、口苦及胃腸道功能紊亂（噁心、便秘等）。（2）呼吸道症狀：偶見乾咳和喉部不適，支氣管痙攣（極少數膽鹼能藥物可誘發，發生率約為 0。3%，可能與製劑中的防腐劑、氣霧溫度過低或對藥液過敏有關）。（3）肌肉震顫：大劑量吸入用藥後少數患兒（2。9%）出現肌肉震顫。（4）面板潮紅：與區域性血管擴張有關。

異丙託溴銨是兒科常用的 SAMA，是一種低脂溶性藥物，口服不易吸收，吸入劑量的 10%～30% 便可以直接沉積在肺內而快速發揮作用，10～30 min 起效，1～2 h 達高峰，持續時間 6～8 h。

不良反應多為輕～中度，停藥及對症處理可有效緩解；當用藥1 h內出現喘息、胸悶或呼吸困難加重等現象時，需停用此藥，尋找原因並換用其他替代治療。

SAMA 難以透過跨膜轉運進入中樞神經系統，使用 SAMA 時應嚴格掌握用量，在推薦劑量下吸入給藥時不良反應多為可逆性。

茶鹼類藥物

茶鹼類藥物可以透過抑制磷酸二酯酶、抑制鈣離子內流、拮抗腺苷受體、刺激內源性兒茶酚胺的釋放而產生支氣管舒張作用。但由於其安全劑量範圍小，個體間藥物清除率差異大，血清濃度與臨床改善相關性差，達到最佳支氣管平滑肌鬆弛作用往往受到限制。

當血清茶鹼濃度較低（5～10 μg/mL） 時，可以起到有效治療效果，不良反應的發生率較低；當濃度達到 ≥ 15 μg/mL 時不良反應開始增加，可以影響到各個系統或器官。

藥物相關不良反應為：

胃腸道刺激症狀最常見（噁心、嘔吐、胃腸不適、腹痛、腹脹），當負荷劑量超過 7 mg/kg 時，噁心和嘔吐的發生率更高；其他不良反應還包括心血管損害（心悸、心動過速、心律失常），精神紊亂（失眠、煩躁、精神障礙），中樞及外周神經系統損害（頭暈、麻木、頭痛、震顫），呼吸系統損害（胸悶、呼吸困難、氣短、氣喘、呼吸急促），全身性損害（寒戰、發熱、乏力、蒼白、不適），內環境紊亂（低血鉀、高血糖）等。

對於中~重度哮喘急性發作患兒，如果規範使用 SABA 和糖皮質激素仍不能有效控制病情，可酌情考慮靜脈使用茶鹼類藥物。

氨茶鹼不良反應主要與血藥濃度相關，處理方法主要是對症和支援療法。口服過量者可透過服用活性炭及導瀉來減少吸收；靜脈輸入者可予利尿劑；出現嘔吐者，可使用非鎮靜止吐藥；出現心律失常必要時可進行抗心律失常治療；低鉀血癥必須及時予以糾正；單純驚厥可靜脈使用地西泮或苯巴比妥；氣喘嚴重可保持半臥位、吸氧及平喘治療；支援療法無效或急性茶鹼過量時，可進行血液透析等以加速氨茶鹼的消除。

在使用茶鹼類藥物時，應嚴格控制給藥劑量及速度（至少在 20～30 min 內緩慢靜脈滴注），前 30 min 應密切監測不良反應；注意監測心電圖、電解質和血糖等，有條件者可在給藥後 2～4 h 峰值血藥濃度達穩態後監測血藥濃度；已經口服氨茶鹼者，可不給予負荷量而直接用維持劑量持續靜脈滴注。

長效 β2受體激動劑（LABA）+ ICS

兒童哮喘使用中低劑量ICS而不能完全控制時，建議增加 ICS 劑量、聯合使用LTRA 或 LABA，但 LABA 治療哮喘的安全性是一個持續性話題。

在國外兒科佇列中使用 LABA + ICS 藥物的比例為 7。1%，我國文獻報道為38。2%，單一使用 LABA 的比例很低。現在廣泛使用的吸入型 LABA，包括沙美特羅（Sal）和福莫特羅（FO）。

與所有 β2受體激動劑一樣，LABA 也可能引起心血管系統和中樞神經系統的不良反應。

Sal 使用後 10～20 min 後第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）增加，3～4 h作用達高峰，維持 12 h，屬於  β2受體部分激動藥，與受體親和力高，佔領受體的數目幾乎 100%，故當其與其他受體激動藥同時使用時，會阻斷其他受體激動劑與受體結合而抑制效應。

Sal 內在活性弱，與受體結合後隨劑量增加只在一定劑量範圍內呈量效依賴關係（最大有效劑量為 50 μg/次，2 次/d），再增加劑量只能引起不良反應。FO 吸入 3 min後能鬆弛氣道，2 h 達高峰，維持 12 h，屬於是 β2受體完全激動藥，在治療劑量範圍內增加劑量可增強作用強度。

二者不良反應主要出現在用藥 8 h 後或高劑量用藥時，Sal較FO表現更明顯且持續時間更長。長期單一使用 LABA 可促進嗜酸性粒細胞啟用，機體對刺激物免疫應答增加，進而引起氣道高反應；可以增加對支氣管舒張劑的耐受性，增強支氣管平滑肌收縮；最終可以導致哮喘惡化及死亡風險增加。

而在 ICS 中加入 LABA 則具有協同效應。LABA + ICS 聯合治療與單使用同等劑量 ICS 相比，不良事件風險無顯著差異；與增加 ICS 劑量相比，則表現出肺功能改善更好及控制症狀更有效，降低ICS使用風險。

當哮喘兒童（Sal 被批准用於 4 歲及以上兒童，而 FO 用於 6 歲及以上兒童）使用低劑量 ICS 控制不佳而需要調整藥物時，在既定的 ICS 中新增 LABA 或許是更好的選擇。

LABA 使用應遵循以下建議：

（1）禁止所有年齡哮喘兒童單獨使用 LABA 或與其他 β2受體激動劑聯合使用來控制哮喘。（2）一旦哮喘得到控制，應逐漸停止使用 LABA 而繼續使用 ICS。（3）用低或中劑量 ICS 能夠控制的患兒不建議使用 LABA。（4）建議使用含有 LABA 和 ICS 固定劑量組合產品，以確保 2 種藥物使用依從性。

白三烯受體拮抗劑（LTRA）

LTRA 是一類非激素類抗炎藥，主要透過競爭性結合半胱氨醯白三烯（CysLTs）受體、阻斷 CysLTs 的活性而發揮作用。孟魯司特鈉是兒童最常用的 LTRA，可作為輕度哮喘患兒的單藥治療，或中重度哮喘患兒 ICS 的聯合治療。

全球 17 723 份口服孟魯司特鈉不良反應的自主報告資料顯示約1/3的不良反應發生在 0～18 歲兒童。口服孟魯司特鈉後的不良事件最早於服用後30 min出現，最晚為用藥後 3 年，以 1～10 d 內（34。1%）及90～180 d內（20。7%）發生率最高。

不良反應涉及眾多系統：神經及精神系統（為主要累及系統，包括抑鬱、攻擊性、自殺意念、失眠、行為異常、焦慮、頭痛、頭暈、癲癇、躁動等），面板及其附件（皮疹、溼疹、血管神經性水腫），消化系統（肝酶升高、胃腸道紊亂、腹痛），泌尿系統（遺尿），呼吸系統（咳嗽、哮喘），運動系統（運動障礙、關節痛）和其他（變應性肉芽腫性血管炎、口乾）。

約 50% 的神經精神事件在開具處方 90 d 內發生，且主要發生在兒童，不同年齡組神經及精神病學不良事件表現不同：嬰兒為睡眠紊亂，兒童為焦慮、抑鬱，青少年則表現為自殺傾向。但僅有少量證據支援LTRA與自殺傾向直接相關，且無法用相應的藥理作用機制來解釋。

目前尚無不可逆的神經及精神系統損害報道，出現神經精神症狀時應及時停藥；出現面板損害時應停藥，必要時予以抗炎抗過敏治療，通常預後良好；消化系統損害表現為腹痛、嘔吐及腹瀉時，通常症狀輕微，不影響治療；當出現肝酶升高時，可停藥並進行保肝治療；出現遺尿症狀時，停藥後即可恢復。

變應性肉芽腫性血管炎是一種罕見但致命的血管炎，但其與孟魯司特鈉之間的關係還值得商榷。

孟魯司特鈉的不良事件一般輕微，且耐受性良好，與安慰劑受試者無明顯差異。但仍應持續對患兒服用孟魯司特鈉的神經精神反應保持警惕，仔細評估精神事件相關風險，與家長商討藥物相關不良事件的可能性，對長期用藥患兒進行密切監護，一旦出現可疑的行為方面不良反應及時停藥並處理，確保患兒臨床用藥的安全性。

注：本文內容節選自 上海市醫學會兒科學分會呼吸學組。兒童常用哮喘藥物不良反應識別及預防專家共識［J］。中華實用兒科臨床雜誌，2021，36（20）：1521-1528，參考文獻見文獻原文。

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排版：春花

題圖來源：站酷海洛